ジョンソン・コーリー・チャイコフスキー反応

ジョンソン・コーリー・チャイコフスキー反応（コーリー・チャイコフスキー反応またはCCRと呼ばれることもある）は、有機化学でエポキシド、アジリジン、シクロプロパンを合成するために使用される化学反応です。1961 年に A. ウィリアム ジョンソンによって発見され、EJ コーリーとマイケル チャイコフスキーによって大きく発展しました。この反応では、ケトン、アルデヒド、イミン、またはエノンに硫黄イリドを付加して、対応する 3 員環を生成します。この反応はジアステレオ選択的であり、最初の立体化学に関係なく、生成物のトランス置換が優先されます。この方法によるエポキシドの合成は、従来のオレフィンのエポキシ化反応に代わる重要な逆合成法として機能します。

この反応はメチレン転移によるエポキシ化に最もよく利用されており、この目的でいくつかの注目すべき全合成に使用されています（下記のエポキシドの合成を参照）。さらに、この反応の歴史、メカニズム、範囲、およびエナンチオ選択的変種についても以下に詳しく説明します。いくつかのレビューが発表されています。^{[1] [2] [3] [4] [5] [6]}

ジョンソンによる最初の論文は、9-ジメチルスルホニウムフルオレニリドと置換ベンズアルデヒド誘導体との反応に関するものでした。ウィッティヒのような反応の試みは失敗し、代わりにベンザルフルオレンオキシドが得られました。「硫黄イリドとベンズアルデヒドの反応では、リンイリドやヒ素イリドの場合のようにベンザルフルオレンは得られませんでした。」^[7]

その後、コーリーとチャイコフスキーは、効率的なメチレン移動試薬として、ジメチルオキソスルファニウミルメタニド（CH ₃）₂ SOCH ₂とジメチルスルファニウミルメタニド（CH ₃）₂ SCH ₂（コーリー・チャイコフスキー試薬として知られる）を開発し、この反応を有機化学の定番として確立した。^[8]

ジョンソン・コーリー・チャイコフスキー反応の反応機構は、カルボニル基またはイミン基へのイリドの求核付加である。負電荷がヘテロ原子に移動し、スルホニウム陽イオンは優れた脱離基であるため、脱離して環を形成する。関連するウィッティヒ反応では、はるかに強いリン-酸素二重結合の形成によりオキシランの形成が防止され、代わりに4員環中間体を介してオレフィン化が起こる。^{[4] [9]}

観察されたトランス ジアステレオ選択性は、最初の付加の可逆性から生じ、シンベタインよりも好ましいアンチ ベタインへの平衡化を可能にする。イリドの最初の付加は、隣接電荷を持つベタインをもたらす。密度汎関数理論の計算により、律速段階は、スルホニウムへの背面攻撃に必要な中心結合のコンフォーマーへの回転であることが示された。 ^[1]

最初のステップにおける可逆性の程度（したがってジアステレオ選択性）は4つの要因に依存し、可逆性が高いほど選択性も高くなります。^[1]

1. 基質の安定性が高くなり、ベタインよりも出発物質を優先することで可逆性が向上します。
2. 同様に、イリドの安定性も高くなり、可逆性も高まります。
3. ベタインの立体障害は、中間体の形成を妨げ、中心結合の律速回転を遅くすることで、より大きな障害により可逆性を高めます。
4. リチウムなどの対イオンによるベタイン中の電荷の溶媒和により、溶媒和が大きくなり、ベタイン中間体の回転が容易になり、可逆性が低下します。

ジョンソン・コーリー・チャイコフスキー反応の有機合成への応用は多岐にわたります。この反応は、最初の文献をはるかに超えて、多くの種類の硫黄イリドと求電子剤の反応を網羅するようになりました。以下に詳述するように、この反応は多くの注目度の高い全合成で使用されており、有機合成分野における強力な変革ツールとして広く認識されています。

アニオン炭素中心と硫黄の両方に様々な官能基を持つ多くのタイプのイリドを調製することができます。置換パターンは、試薬（典型的にはトリメチルスルホニウムヨウ化物などのスルホニウムハライドから）の調製の容易さや全体的な反応速度にさまざまな影響を与える可能性があります。試薬の一般的な形式は右側に示されています。^[1]

スルホキソニウムを使用すると、スルホニウムイリドに比べて弱い塩基を使用して試薬をより簡単に調製できます。（違いは、スルホキソニウムには二重結合酸素が含まれるのに対し、スルホニウムには含まれないことです。）前者は安定性が高いため、反応が遅くなります。さらに、スルホキソニウム試薬のジアルキルスルホキシド 副産物は、スルホニウム試薬のジアルキルスルフィド副産物よりもはるかに毒性が高く、揮発性があり、臭いがします。^[1]

試薬の大部分はイリド炭素（R ₁または R ₂のいずれかが水素）で一置換されている。二置換試薬は非常にまれであるが、記載されている：^[1]

1. イリド炭素が電子吸引基(EWG) で置換されている場合、その試薬は安定化イリドと呼ばれます。これらは、スルホキソニウム試薬と同様に、はるかに遅く反応し、通常は準備が容易です。反応が極端に遅くなる可能性があるため、その有用性は限られています。アミドを含む例は広く普及していますが、エステルを含む例ははるかに少なく、他の EWG を含む例はほとんどありません。これらには、関連するDarzens 反応の方が通常より適切です。
2. イリド炭素がアリール基またはアリル基で置換されている場合、試薬は半安定化イリドと呼ばれます。これらは、古典的なメチレン試薬 (R ₁ =R ₂ =H)に次いで広く開発されています。アリール試薬の置換パターンは、上記の基準に従って、反応の選択性に大きな影響を与える可能性があります。
3. イリド炭素がアルキル基で置換されている場合、その試薬は不安定イリドと呼ばれます。アルキル基のサイズは、これらの試薬の選択性における主な要因です。

硫黄上のR基は、典型的にはメチル基であるが、反応のエナンチオ選択的変種（下記の変種を参照）を行うことができる試薬の合成に使用されている。基の大きさも、脂環式基質のジアステレオ選択性に影響を与える可能性がある。^[1]

硫黄イリドとケトンおよびアルデヒドとの反応によるエポキシドの形成は、ジョンソン・コーリー・チャイコフスキー反応の最も一般的な応用例である。以下に示すように、複雑な基質と「エキゾチック」なイリドを含む例が報告されている。^{[10] [11]}

この反応は、化学療法薬タキソールを製造するダニシェフスキータキソール全合成や、殺虫剤ストリキニーネを製造するキューネストリキニーネ全合成など、数多くの著名な全合成に利用されてきた。^{[12] [13]}

イミンからのアジリジンの合成はジョンソン・コーリー・チャイコフスキー反応のもう一つの重要な応用であり、オキサジリジンからのアミン転移の代替手段となる。あまり広くは適用されていないが、この反応はカルボニル等価体と同様の基質範囲と官能基許容性を有する。以下に示す例は代表的なものであり、後者ではアジリジンがその場で形成され、求核攻撃によって開環して対応するアミンを形成する。^{[3] [10]}

硫黄イリドのエノンへの付加では、スルホニウム試薬よりもスルホキソニウム試薬の方が1,4-選択性が高くなります。HSAB理論に基づく説明の1つは、スルホキソニウム試薬は炭素原子上の負電荷がそれほど集中していない（柔らかい）ため、柔らかい求核部位への1,4-攻撃が優先されるというものです。密度汎関数理論（DFT）研究によって裏付けられた別の説明では、シクロプロパンにつながる不可逆な1,4-攻撃が、エポキシドにつながる可逆的な1,2-攻撃よりもエネルギー的に有利であると示唆されています。^[14]拡張共役系では、1,6-付加が1,4-付加よりも優勢になる傾向があります。^{[3] [10]}ケトン、エステル、アミド（以下の例ではワインレブアミド）、スルホン、ニトロ基、ホスホネート、イソシアニド、さらには電子不足の複素環を含む多くの電子吸引基がシクロプロパン化を促進することが示されている。^[15]

ジョンソン、コーリー、チャイコフスキーによって最初に報告された反応に加えて、硫黄イリドは、同じ名前でグループ化される傾向がある 多くの関連する同族体化反応に使用されてきました。

• エポキシドとアジリジンの場合、反応は環拡大として機能し、対応するオキセタンまたはアゼチジンを生成します。これらの反応に必要な長い反応時間は、エポキシドとアジリジンを合成する際に重大な副反応として発生するのを防ぎます。^[10]

• イリドが「求核カルベノイド等価体」として機能するいくつかの環化付加が報告されている。^[10]

• トリアルキルボランを触媒として、（ジメチルオキソスルファニウミル）メタニドをモノマーとして用いたリビング重合は、様々な複合ポリマーの合成に報告されている。^[16]

ジョンソン・コーリー・チャイコフスキー反応のエナンチオ選択的（すなわち、エナンチオマー過剰率（「ee」と表記）をもたらす）変種の開発は、学術研究の活発な分野であり続けている。化学量論的様式でのキラル硫化物の使用は、対応する触媒変種よりも成功していることが証明されているが、基質の範囲は依然としてすべての場合において限られている。触媒変種は、ほぼもっぱらエナンチオ選択的目的のために開発されてきた。一般的な有機硫化物試薬は法外に高価ではなく、ラセミ反応は、コストを大幅に上昇させることなく、等モル量のイリドで実行できる。一方、キラル硫化物は、調製にコストがかかるため、触媒によるエナンチオ選択的方法の進歩に拍車をかけている。^[2]

化学量論的方法で使用される最も成功した試薬を以下に示す。最初のものは、β-アドレナリン化合物ジクロロイソプロテレノール（DCI）の合成に使用されている二環式オキサチアンであるが、試薬のエナンチオマーが1つしか入手できないという制限がある。軸ジアステレオマーの合成は、赤道孤立電子対の求核性を低下させる1,3-アノマー効果を介して合理化される。イリドの配座は、環横断ひずみによって制限され、アルデヒドの接近は、メチル置換基との立体的相互作用によってイリドの片面に制限される。^{[5] [2]}

もう一つの主要な試薬は、ブリストル大学のVarinder Aggarwalが開発した樟脳由来の試薬である。両方のエナンチオマーは簡単に合成できるが、収率はオキサチアン試薬よりも低い。イリドの配座は橋頭水素との相互作用によって決定され、アルデヒドの接近は樟脳部分によってブロックされる。この反応では、イリドの形成を促進するためにホスファゼン塩基が使用される。^{[5] [2]}

触媒試薬はあまり成功しておらず、ほとんどのバリエーションは収率が低い、エナンチオ選択性が低い、またはその両方に悩まされています。基質の範囲にも問題があり、ほとんどがメチレン転移と脂肪族 アルデヒドに制限があります。問題は、エポキシドを形成するための優れた脱離基としても機能するイリドを効率的に生成する求核性硫化物が必要であることに起因します。これらの要件の根底にある要因は相反するため、触媒特性の調整は困難であることが判明しています。以下に示すのは、 (E)-スチルベンオキシドの合成に使用した最も成功した触媒のいくつかと、その収率とエナンチオマー過剰率です。^{[5] [2]}

アガーワルは、上記と同じ硫化物と、その場で形成されたロジウム カルベノイドを伴う新しいアルキル化を使用する代替法を開発した。この方法も基質の範囲が限られており、カルベノイドの競合的消費のため、塩基性置換基を持つ求電子剤では失敗する。 ^[2]

• メカニズムのアニメーション