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有機化学におけるパクリタキセルの全合成は、パクリタキセル（タキソール）の全合成における主要な進行中の研究です。 [1]このジテルペノイドは、がん治療における重要な薬剤ですが、希少資源である太平洋イチイ（Taxus brevifolia）から採取されるため、高価でもあります。化合物自体の合成再現は、商業的にも科学的にも非常に重要であるだけでなく、自然界には存在しないが、より大きな可能性を秘めたパクリタキセル誘導体への道を開きます。
パクリタキセル分子は、バッカチン IIIと呼ばれる四環式コアとアミドテールで構成されています。コアリングは便宜上、（左から右に）環 A（シクロヘキセン）、環 B（シクロオクタン）、環 C（シクロヘキサン）、環 D（オキセタン）と呼ばれます。
パクリタキセル医薬品の開発プロセスは40年以上かかりました。太平洋イチイ樹皮抽出物の抗腫瘍活性は、その20年前にすでに存在していた米国政府の植物スクリーニングプログラムの追跡調査として1963年に発見されました。抗腫瘍活性の原因となる活性物質は1969年に発見され、構造解明は1971年に完了しました。フロリダ州立大学のロバート A. ホルトンは、1982年に開始したプロジェクトで、1994年にパクリタキセルの全合成に成功しました。1988年には、ジャン=ノエル デニスも10-デアセチルバカチンIIIから出発してパクリタキセルの半合成ルートを開発しました。[2]この化合物は生合成の前駆体であり、 Taxus baccata（ヨーロッパイチイ）にパクリタキセル自体よりも大量に含まれています。 1990年に ブリストル・マイヤーズスクイブ社がこのプロセスの特許ライセンスを購入し、その後数年間でフロリダ州立大学とホルトン社（40%の取得）は2億ドル以上の利益を得た。
全合成
タキソールの全合成は、1990年代で最も激しい争いの1つと言われており[3]、 1992年までに約30の研究グループが競合しました。現在、実際に全合成を報告した研究グループの数は11で、ホルトングループ（最初に論文が出版された）とニコラウグループ（最初に論文が出版された）が、いわゆる写真判定で1位と2位になりました。
いくつかの取り組みは完全に合成ですが、他の取り組みには自然界で見つかった前駆体分子が含まれています。重要なデータは以下にまとめられています。すべての戦略に共通しているのは、バッカチン分子の合成とそれに続く最終段階での尾部の付加であり、これは（1つを除いて）オジマラクタムに基づくプロセスです。
- ホルトンタキソール全合成- 年: 1994 - 前駆体:パチュロール戦略:線形合成AB、C、D - 参考文献: 関連記事を参照[4] [5]
- ニコラウタキソール全合成- 年: 1994 - 前駆体:粘液酸戦略:収束合成A と C が ABC に合体し、次に D - 参考文献: 関連記事を参照[6]
- ダニシェフスキー タキソール全合成- 年: 1996 - 前駆体:ヴィーランド・ミーシャー ケトン戦略:収束合成C は D と合体し、次に A と合体して ABCD になる - 参考文献: 関連記事を参照
- ウェンダータキソール全合成- 年: 1997 - 前駆体:ピネン戦略:線形合成AB、C、D - 参考文献: [7] [8]
- 桑島タキソール全合成I. 桑島、 - 年: 1998 - 前駆体: 合成ビルディングブロック 戦略:線形合成A、B、C、D [9] [10]
- 向山タキソール全合成- 年：1998 [11] - 前駆体：L-セリン戦略：線形合成B、次にC、次にA、次にD。参考文献：関連記事を参照。
- 高橋タキソール全合成- 年：2006 [12] - 前駆体：ゲラニオール戦略：収束合成AとCがABCに合体し、次にDになる
- 佐藤-千田タキソール全合成 - 年：2015年、高橋中間体への正式な合成[13] [14] [15]
- 中田タキソール全合成 - 年：2015年、高橋中間体への正式な合成[16]
- バランタキソール全合成 - 年：2020年、二相分岐合成アプローチによる全合成。 [17]
- Liタキソール全合成 - 年：2021年、C1-C2結合を形成することによるB環閉鎖を介した全合成。[18]
タキサジエンおよびタキサジエノン中間体の合成に関する研究が進行中である。関連タキサンであるデシナモイルタキシンEおよびタキサバカチンIIIの合成が報告されている[19]
半合成
10-デアセチルバカチンIII（ヨーロッパイチイから単離）から出発するパクリタキセルの商業的な半合成（ブリストル・マイヤーズスクイブによる）は、いわゆるオジマラクタムをその遊離ヒドロキシル基に末端付加することに基づいています。
もう一つの商業的な半合成法（ Natural Pharmaceuticals社による）は、主要な装飾用タキサンから単離されたパクリタキセル誘導体のグループの単離に依存しています。これらの誘導体は、末端アミド基の有機残基 R がフェニル、プロピル、またはペンチル（その他）であるのに対し、パクリタキセルでは明確なフェニル基である点を除いて、パクリタキセルと同じ骨格を持っています。半合成は、シュワルツ試薬によるイミンを経てアミド基をアミンに変換し、その後酸性処理とベンゾイル化を行うことで構成されています。
製造工程では、 8年かけて成熟するミシガン産のイチイを定期的に刈り取り、乾燥させる。この材料はメキシコに輸送され、最初の抽出工程（パクリタキセル含有量10％）を経て、さらにカナダに輸送され、純度95％まで精製される。半合成から最終製品までの工程は中国で行われる。[20]
生合成
パクリタキセルの生合成経路は調査されており、約 20 の酵素ステップで構成されています。完全なスキームはまだ入手できません。知られているセグメントは、これまで試された合成経路とは大きく異なります (スキーム 1 )。出発化合物は、ゲラニオール1の二量体であるゲラニルゲラニル二リン酸 2 [21]です。この化合物には、パクリタキセル骨格に必要な 20 個の炭素原子がすべて含まれています。中間体3 (タキサジエン) を経てさらに環が閉じると、タクシン4になります。このタイプの合成が研究室で実行不可能な 2 つの主な理由は、自然は立体化学をよりうまく制御し、酸素置換基を持つ炭化水素骨格をはるかにうまく活性化することであり、酸素化の一部はシトクロム P450によって行われます。中間体5は 10-デアセチルバッカチン III と呼ばれます。
2011年には遺伝子組み換え大腸菌を用いたキログラム規模のタキサジエンの生化学的生産が報告された。[22]
参考文献と注記
- ^ 全合成に関する最初の出版物では「タキソール」という名前が使用されていることに注意してください。これは、1992 年に商標として承認される前の一般名でした。
- ^ ドゥニ、ジャン・ノエル。グリーン、アンドリュー E.ゲナール、ダニエル。ゲリット・ヴォーゲライン、フランソワーズ。マンガタル、リディー。ポティエ、ピエール。 （1988年）。 「天然タキソールへの高効率かつ実用的なアプローチ」。アメリカ化学会誌。110 (17): 5917–5919。土井：10.1021/ja00225a063。ISSN 0002-7863。
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外部リンク
- パクリタキセル全合成 @ SynArchive.com
- タキソール研究のためのタキソログ、ホルト氏によって設立
- Chemical & Engineering Newsのタキソールに関する完全な記事: 記事
- フロリダ州立大学の詳細な記事
- タキソール全合成の物語