カテコラミン性多形性心室頻拍

カテコラミン性多形性心室頻拍
その他の名前	CPVT
CPVT 患者における双方向性心室頻拍
専門	心臓病学
症状	失神、突然の心臓死[1]
通常の発症	幼少期 / 青年期
原因	遺伝的
リスク要因	家族歴
診断方法	心電図（ECG）、遺伝子検査、アドレナリン誘発、運動テスト[1]
鑑別診断	QT延長症候群、ブルガダ症候群、アンダーセン・タウィル症候群、早期再分極症候群
処理	激しい運動、薬物治療、植込み型除細動器の使用を避ける[2]
薬	β遮断薬、ベラパミル、フレカイニド[2]
予後	7～8年間で13～20％の生命を脅かす不整脈[3]
頻度	1:10,000 [4]

カテコラミン性多形性心室頻拍（CPVT）は遺伝性の遺伝子疾患で、患者は潜在的に生命を脅かす異常な心拍リズムや不整脈にかかりやすくなります。CPVTでみられる不整脈は、通常、運動中や精神的ストレス時に発生し、典型的には双方向性心室頻拍または心室細動の形をとります。患者は無症状の場合もありますが、失神や突然の心臓死を経験する場合もあります。

CPVT は、心筋細胞内のカルシウム濃度を調節するタンパク質に影響を及ぼす遺伝子変異によって引き起こされます。最も一般的に特定される遺伝子はRYR2で、これはリアノジン受容体と呼ばれるイオンチャネルに含まれるタンパク質をコード化します。このチャネルは、心拍ごとに 細胞の内部カルシウム貯蔵庫である筋小胞体からカルシウムを放出します。

CPVTは運動負荷試験中に記録された心電図から診断されることが多いが、遺伝子検査で診断されることもある。この病気は、ベータ遮断薬やフレカイニドなどの薬物療法、または交感神経遮断や除細動器の埋め込みなどの外科手術で治療される。1万人に1人ほどが罹患していると考えられており、若者の原因不明の突然心臓死の15%の原因となっていると推定されている。この病気は1978年に初めて定義され、^[5] 2001年にその基礎にある遺伝学が説明された。^[6]

CPVT 患者は症状を全く経験しないかもしれませんが、最も一般的に報告されている症状は、失神と呼ばれる突然の意識喪失またはブラックアウトです。 [ ^1]これらのブラックアウトは、運動中または精神的ストレスへの反応として発生することが多く、アドレナリンなどのカテコールアミンと呼ばれる化学伝達物質が体内で放出される状況です。 ブラックアウトは、単なる失神またはてんかんによるものと誤解されることがあり、正しい診断に到達するのが遅れることがよくあります。^[7]罹患患者の 3 分の 1 では、病気の最初の症状は心停止であり、突然死につながる可能性があります。^[8]これは非常に幼い子供に発生する可能性があり、乳幼児突然死症候群または「乳幼児突然死症候群」として現れます。^[1] CPVT 患者の約 30% には、運動やストレスに反応してブラックアウト、発作、または突然死を経験した家族がいます。^[7]

CPVT患者では、カテコラミンの放出により、心室頻拍として知られる異常な心拍リズムまたは不整脈が起こることがあります。^[4]心室頻拍は、双方向性心室頻拍として知られる特徴的な形態をとることがあります。この形態の心室頻拍は比較的まれにしか発生しませんが、見られる場合は、CPVTまたは関連疾患であるアンダーセン・タウィル症候群の根本的な診断が示唆されます。^{[8] [9]}これらの心室不整脈は、場合によっては自然に終了し、意識消失を引き起こしますが、その後回復します。しかし、異常な心拍リズムが続くと、心室細動と呼ばれるより危険な不整脈に悪化し、心停止を引き起こし、治療しなければ突然死に至る可能性があります。^[10]

CPVT患者の臨床検査では、通常、異常な兆候はほとんどありません。しかし、CPVT患者は、心房細動と呼ばれるそれほど深刻ではない心拍リズム障害を発症することがあり、これは検査で不整脈として検出されます。^[8]さらに、CPVT患者の約20％は、洞性徐脈と呼ばれる安静時の心拍数が遅いことが知られています。^[4]

CPVT患者が経験する不整脈は、心筋細胞がカルシウム濃度を制御する方法の異常によって引き起こされます。^[11]カルシウムは細胞内のタンパク質繊維または筋原線維と相互作用して細胞を収縮させ、各細胞内のカルシウム濃度は厳密に制御される必要があります。各心拍の間、カルシウム濃度は筋肉を収縮させるために上昇し、筋肉を弛緩させるために低下する必要があります。このプロセスは、細胞内の筋小胞体と呼ばれる貯蔵庫を使用することで達成されます。 [ ^12]

心拍が始まると、カルシウムはリアノジン受容体と呼ばれる特殊なチャネルを通じて筋小胞体から放出されます。^[12]リアノジン受容体は、チャネル付近のカルシウム濃度が上昇すると開きます。これは、細胞膜からの活動電位と呼ばれる電気信号に反応して、少量のカルシウムがL型カルシウムチャネルを通じて細胞膜を横切って細胞内に流入することで起こります。L型カルシウムチャネルの多くは、 T管と呼ばれる膜の特殊な袋状構造上に存在し、これらの表面イオンチャネルを筋小胞体に近づけるように設計されています。^[13]

カルシウム濃度の上昇は、筋小胞体にあるリアノジン受容体を刺激し、カルシウムスパークと呼ばれるカルシウムの噴出を引き起こします。各スパークは、隣接するリアノジン受容体からのさらなるスパークの放出を刺激し、カルシウムトランジェントと呼ばれる細胞全体の組織的なカルシウム上昇を引き起こします。各心拍の終わりに、カルシウムはSERCAと呼ばれるタンパク質とその調節タンパク質であるホスホランバンによってポンプで送り返されます。その後、カルシウムはカルセクエストリンと呼ばれるタンパク質によって筋小胞体内に保持されます。^[12]

このプロセスの微調整は、これらのタンパク質をリン酸化することで達成できます。たとえば、運動中、カテコールアミンは細胞表面のベータアドレナリン受容体を活性化し、これがタンパク質キナーゼAを刺激してL型カルシウムチャネルをリン酸化させ、細胞へのカルシウムの流れを増加させます。同時に、調節タンパク質ホスホランバンのリン酸化により、より多くのカルシウムが筋小胞体に引き込まれます。この全体的な効果は、各拍動でより大きなカルシウムトランジェントを生成し、より強力な収縮につながることです。^[13]

興奮収縮連関に関与するタンパク質の変性は、この厳密に制御されたプロセスを乱す可能性がある。CPVT患者では、通常は厳密なカルシウムの調節が乱れ、不整脈を引き起こす可能性がある。^[11]カルシウムは通常、活動電位に反応して筋小胞体から放出されるが、カルシウムスパークが自発的に発生することもある。健康な心臓では、自発的なカルシウムスパークは通常は孤立した出来事であり、それ以上進むことはないが、リアノジン受容体またはそれを制御するタンパク質に異常がある場合、これらのスパークは隣接するリアノジン受容体からの放出を誘発し、それがカルシウム波として細胞全体に広がる可能性がある。^[11]これらのカルシウム波は、心筋細胞がアドレナリンなどのカテコールアミンによって刺激され、筋小胞体内のカルシウム濃度を上昇させ、リアノジン受容体を感作すると、発生する可能性がはるかに高くなる。^{[14]制御不能なカルシウムの波は、}ナトリウム-カルシウム交換器を介して細胞膜から押し出され、遅延後脱分極と呼ばれる電流を引き起こします。後脱分極が十分に大きい場合、追加の活動電位、心室性期外収縮、または持続性不整脈を引き起こす可能性があります。 ^[15]

CPVT は、心筋細胞内のカルシウム濃度を調節する役割を担ういくつかの遺伝子の変異によって引き起こされる可能性があります。CPVT で最も一般的に特定されている遺伝子変異は、筋小胞体からカルシウムを放出する役割を担う心臓リアノジン受容体をコードするRYR2遺伝子の変異です。 ^[16] CPVT に関連する変異は、筋小胞体内でカルシウムを結合するタンパク質であるカルセクエストリンをコードするCASQ2遺伝子でも特定されています。 ^[ 17] CPVT のより稀で非定型的な形態に関連するその他の遺伝子^{[16]には、}トランス-2,3-エノイル-CoA 還元酵素様タンパク質をコードする TECRL 、カルモジュリンをコードするCALM1、CALM2、CALM3、およびトリアジンをコードするTRDNがあります。^[18]

CPVT患者で最も一般的に特定される遺伝子変異は、心臓リアノジン受容体をコードするRYR2遺伝子で発生します。^[11]この遺伝子の変異は、 CPVT1として知られる典型的なCPVTの常染色体優性形態を引き起こします。^[16]この遺伝子の特定の変異によって正確な影響は異なりますが、多くのRYR2変異は、低濃度のカルシウムに反応してリアノジン受容体を開きます。つまり、カルシウム放出の閾値が低くなります。^[11]その結果、筋小胞体内のカルシウム濃度が上昇すると、筋小胞体はこれらの異常なリアノジン受容体を通じてカルシウムを自発的に放出します。これは、ストア過負​​荷誘発性カルシウム放出と呼ばれるプロセスです。^[10]筋小胞体カルシウム含有量はカテコールアミンの刺激に反応して増加し、CPVT患者の不整脈がカテコールアミン濃度の上昇時に起こる理由を説明しています。カルシウムに対する感受性の増加は、リアノジン受容体がタンパク質キナーゼAによってリン酸化される場合にのみ起こると示唆する人もいますが、感受性の増加は安静時にも起こると示唆する人もいます。^[11]

RYR2の変異が貯蔵過負荷誘発性カルシウム放出を促進する基礎メカニズムについては、ドメインのアンジッピングとFKBP12.6のアンバウンドの2つの理論が提唱されている。^[10]ドメインのアンジッピングとは、リアノジン受容体の2つの重要な領域、N末端と中央ドメインの分離を指す。このメカニズムを通じて、変異はリアノジン受容体の閉じた状態を不安定にし、カルシウムに対する感受性を高める可能性がある。^[10] 2番目の可能性のあるメカニズムは、リアノジン受容体に結合して安定化するタンパク質である調節タンパク質FKBP12.6に関係している。FKBP12.6のリアノジン受容体への結合は、リン酸化によって調節される。タンパク質キナーゼAによるリン酸化はFKBP12.6の解離につながり、リアノジン受容体の細胞質カルシウムに対する感受性を高める。 RYR2変異はFKB12.6のリアノジン受容体への結合を阻害し、カルシウムに対する感受性を高める可能性がある。FKBP12.6は一部のCPVT変異では役割を果たしているが、他の変異では役割を果たしていない可能性が高い。^[10]

CPVTの原因となるRYR2変異は、主に遺伝子の4つの主要ドメインに見られる。^[10]遺伝子のドメインIIIとIV（それぞれタンパク質のN末端領域と細胞質リンカーに相当）に影響を与える変異は、症例の46％で発生する。ドメインIとIIに影響を与える変異はそれほど頻繁には見られず、どちらもタンパク質のN末端領域の一部をコードする。^[10] CPVTに関連するRYR2変異のうち、これら4つのドメインの外で発生するものは非常にまれで、報告された症例のわずか10％を占める。RYR2変異は、ほとんどの場合、ミスセンス変異であり、1つのアミノ酸が別のアミノ酸に置き換わる単一ヌクレオチド置換などであるが、フレーム内置換や重複も報告されている。より有害なナンセンス変異は、CPVTに関連して報告されていないが、これらの変異が心筋症などの異なる心臓疾患につながる可能性があるためである可能性がある。^[10]

CASQ2 遺伝子の変異は、CPVT2 として知られる典型的な CPVT の常染色体劣性型と関連しています。^[16]この遺伝子は、筋小胞体内の主要なカルシウム結合タンパク質およびカルシウム緩衝剤であるカルセクエストリンをコードしています。 ^{[19] [20]} CASQ2 の変異は、CPVT 症例のわずか 3-5% を占めています。^[16] CASQ2 の 14 の変異が CPVT に関連して特定されています。これらのうち 2 つは、タンパク質が異常に短くなるナンセンス変異であり、2 つは欠失変異であり、10 はタンパク質を形成する鎖内の1 つのアミノ酸を別のアミノ酸に置き換えるミスセンス変異です。 ^[11]

CASQ2の変異は筋小胞体のカルシウム緩衝能を低下させる。つまり、筋小胞体総カルシウムの急激な変化は緩衝されにくくなり、遊離カルシウムのシフトが大きくなる。遊離カルシウムのピークが高いほど、筋小胞体からの貯蔵過負荷誘発性カルシウム放出を引き起こし、後脱分極につながる可能性が高くなる。^[10]

カルセクエストリンはカルシウム緩衝剤としての役割に加え、リアノジン受容体を直接調節することで筋小胞体からのカルシウムの放出も調節する。カルシウム濃度が低い場合、カルセクエストリンモノマーはリアノジン受容体を阻害するタンパク質トリアジンおよびジャンクチンと複合体を形成する。^[19]しかし、カルシウム濃度が高い場合、カルセクエストリンはリアノジン受容体チャネル複合体から解離するポリマーを形成し、阻害反応を除去してリアノジン受容体の自発的なカルシウム放出に対する感受性を高める。^[10]

CASQ2の減少は、カルレティキュリンの高レベルとも関連している。カルレティキュリンは、他の役割の中でも、SERCAによる筋小胞体へのカルシウムの再取り込みを制御するタンパク質である。^[21] CASQ2がない場合、カルレティキュリンのレベルが増加し、筋小胞体内でカルシウム結合をある程度補償する。カルレティキュリンは、CASQ2変異に関連して見られる不整脈の発生に寄与している可能性がある。^[21]

CPVTは、心エコー図、心臓MRIスキャン、心臓CTスキャンで評価した場合、患者の心臓の構造は正常に見えるものの、標準的な12誘導心電図で評価した場合、安静時の心臓の電気的機能も正常に見えることから、診断が難しい場合があります。^{[1] [2]ただし、運動や}アドレナリンなどのカテコラミンに反応して、双方向性心室頻拍や頻繁な多形性心室性期外収縮などの異常な心拍リズムが見られる場合があります。^[22]

安静時12誘導心電図は、CPVTを、同様の異常な心拍リズムを引き起こす可能性のある他の心臓の電気的疾患と区別するのに有用な検査です。QT延長症候群やブルガダ症候群などの状態とは異なり、CPVT患者の安静時12誘導心電図は一般的に正常です。^[8]しかし、罹患患者の約20％は、安静時の心拍数が遅い、または洞性徐脈が見られます。^[8]

運動負荷試験は、一般的にトレッドミルやエアロバイクで実施され、CPVTの診断に役立ちます。この試験中、CPVT患者はしばしば心室頻拍を経験し、運動の強度が増すにつれて、双方向性、さらには多形性心室頻拍に進行する可能性があります。^[23] CPVTの疑いのある人の中には、幼児など、運動負荷試験を実施できない人もいます。このような場合、代替の試験方法として、アドレナリン誘発試験があります。この試験では、厳重な監視と心電図モニタリングの下で​​、徐々に用量を増やしながらアドレナリンを静脈に注入します。^[22]さらに、長期またはホルター心電図モニタリングを実施することもできますが、この形式の試験では不整脈が検出される可能性が低くなります。侵襲的な電気生理学的検査では、CPVTの診断や生命を脅かす不整脈のリスク評価に役立つ情報は得られません。^{[2] [22]}

CPVTは、遺伝子検査を用いてCPVTに関連する遺伝子の疾患原因変異を特定することによっても診断できる。^{[2] [22]この技術は、CPVTの疑いがあり死亡した人の病状を特定する唯一の方法である可能性があり、この場合は}分子剖検と呼ばれる。^[24]

CPVTの治療は、致命的な不整脈の発生を防ぎ、発生した場合には速やかに正常なリズムに戻すことを目的としています。CPVTの不整脈は、一般的に心臓が高濃度のアドレナリンまたは他の類似の化学伝達物質（カテコールアミン）にさらされているときに発生するため、CPVTの多くの治療は、心臓がさらされるカテコールアミンのレベルを下げるか、心臓に対するカテコールアミンの影響をブロックすることを目的としています。^[8]

CPVT患者に対する第一選択治療は、生活習慣に関するアドバイスです。これには、競争的なスポーツ、非常に激しい運動、ストレスの多い環境を避けることが含まれます。これらの環境ではアドレナリンのレベルが高くなり、不整脈を引き起こす可能性があるためです。^[2]

CPVT患者には、いくつかの薬剤が有用である。治療の柱はベータ遮断薬であり、これはアドレナリンや他のカテコールアミンの心臓への影響を遮断し、不整脈が発生する可能性を減らす。^[2]すべてのベータ遮断薬の中で、ナドロールはCPVTの治療に最も効果的であることが証明されている。^[25]この薬は他のベータ遮断薬よりも心拍数を大幅に下げ、1日1回の服用で済むため、服用忘れのリスクが軽減される。ナドロールは入手が困難な場合があり、すべての国で入手できるわけではない。CPVTに使用するのに適した代替ベータ遮断薬はプロプラノロールである可能性があるが、投与レジメンはより複雑である。^{[25]最近発表されたデータによると、}アテノロール、ビソプロロール、メトプロロールなどの選択的ベータ遮断薬の使用は、非常に高い治療失敗率と関連していることが示唆されている。^[25]

フレカイニドはクラス1cの抗不整脈薬で、ベータ遮断薬を服用しているにもかかわらず不整脈を経験するCPVT患者に推奨されています。^[2]フレカイニドはCPVT患者の不整脈のリスクを軽減しますが、フレカイニドがどのようにこれを達成するかは不明です。フレカイニドは、CPVT患者で頻繁に異常となる心臓のリアノジン受容体と直接相互作用すると示唆する人もいますが、フレカイニドの抗不整脈効果は完全にそのナトリウムチャネル遮断効果に依存していると示唆する人もいます。^[26]

ベラパミルはカルシウムチャネル拮抗薬であり、β遮断薬と併用すると、CPVT患者の不整脈のリスクを軽減する可能性があります。^[27] プロパフェノンは、リアノジン受容体に直接作用することで不整脈のリスクを軽減する可能性がある別の抗不整脈薬です。^[26]

CPVT患者の中には、薬物療法にもかかわらず、生命を脅かす不整脈を経験し続ける人もいます。この場合、外科手術を使用して、カテコールアミンを使用して通信する心臓に供給する神経に影響を与えることができます。^[2]交感神経系として知られる神経の集まりは、心臓と他の臓器に供給されています。これらの神経が活性化されると、心臓はより激しく速く鼓動します。^[28]交感神経系は、カテコールアミンであるノルアドレナリンを化学伝達物質または神経伝達物質として使用し、CPVT患者の不整脈を促進する可能性があります。^[2]

これを防ぐために、心臓交感神経遮断術または交感神経切除術と呼ばれる手術で、交感神経系の一部を意図的に損傷することができます。 ^[29]交感神経系は両側から心臓に栄養を送りますが、両側の神経の破壊が必要な場合でも、交感神経切除術では左側の神経のみが標的となることがよくあります。^[29]このプロセスを通じて、交感神経切除術は、生命を脅かす不整脈のリスクを減らすのに効果的ですが、完全になくすことはできません。^[4]

薬物療法と交感神経切除術は、そもそも不整脈の発生を防ぐことを目的としていますが、薬物療法では予防できなかった不整脈を治療し、正常な心拍リズムを回復するために、植込み型除細動器（ICD）が使用されることがあります。 ^[2]これらのデバイスは通常、肩の下の胸の前部の皮膚の下に埋め込まれ、心臓の不整脈を継続的に監視できます。生命を脅かす不整脈が検出された場合、デバイスは小さな電気ショックを与えて異常なリズムを終了させ、心臓を再起動させることができます。^[1]

適切な投薬を受けているにもかかわらず、失神、心室性不整脈、または心停止を経験したCPVT患者には、植込み型除細動器が推奨されることが多い。^[2]これらのデバイスは命を救うものであり、CPVT患者の生存率に著しい改善がみられることが示されている。^[25]デバイスからの電気ショックの痛みによって生じるアドレナリンの急増は、理論的には電気嵐として知られる再発性不整脈とショックのサイクルを引き起こす可能性があることが示唆されており、^[4]そのため、CPVTのためにICDが埋め込まれている患者は、アドレナリンの影響を抑えるためにベータ遮断薬を服用することが強く推奨されている。^[4]

CPVT患者のかなりの割合が生命を脅かす不整脈を経験し、このリスクは7～8年間で13～20％と推定されています。^[3] CPVTが小児期に診断された場合、CPVT患者がベータ遮断薬を服用していない場合、およびベータ遮断薬を服用しているにもかかわらず運動テストで不整脈が発生した場合、生命を脅かす不整脈が発生する可能性が高くなります。^[2]

CPVTの治療に推奨されるβ遮断薬であるナドロールによる治療中、イベント発生率は年間0.8%と推定されている。β遮断薬で治療された患者では、すでに心停止を経験していたり​​、失神を経験していたり​​、 RYR2遺伝子の高度に保存された末端部分^[25]、いわゆるC末端ドメイン（アミノ酸4889-4969）に影響を及ぼす疾患原因変異のキャリアである場合、生命を脅かす不整脈が発生する可能性がより高い。 ^[30]

CPVTは1万人に1人が罹患すると推定されている。^[4] CPVTの症状は典型的には10代または20代に初めて現れ、^[25]罹患者の60%以上が20歳までに失神または心停止の初発を経験している。^[1] 運動中または強い感情を感じているときに失神する場合は、この病気の特徴であるため、注意が必要である。 ^[25]最後に、少数の患者は高齢になってから発症する可能性があり、これらの患者に対する遺伝子検査では原因遺伝子を特定できないことが多い。^[4]

1960年、ノルウェーの心臓専門医クヌート・ベルグは、運動中または精神的ストレス中に失神した3人の姉妹に関する報告書を発表しました。これは現在ではCPVTの最初の記述として認識されています。^[8]この病状に関連する双方向性心室頻拍は1975年に記述されました。^[1]「カテコラミン性多形性心室頻拍」という用語は1978年に初めて使用されました。 ^[5] 1999年、CPVTを引き起こす最初の遺伝子変異が染色体1q42-q43に局在することが特定され、^[31] 2001年にRYR2遺伝子の変異であることが判明しました。^[6]進行中の研究は、CPVTのより良い治療法を特定し、不整脈のメカニズムの理解を深め、この病状を引き起こす他の遺伝子を特定することを目指しています。^[32]