SN2反応

二分子求核置換反応（S _N 2 ）は、有機化学でよく見られる反応機構の一種です。S _N 2反応では、強力な求核剤が、sp ³混成炭素原子へのバックサイドアタックを介して新たな結合を形成し、同時に脱離基が反応中心から脱離します。

_{S N} 2という名前は、この反応機構のヒューズ・インゴールド記号に由来しています。「S _N」は、反応が求核置換反応であることを示し、「2」は、反応が二分子機構を介して進行することを示します。つまり、反応する両方の種が律速段階に関与することを意味します。S _N 2 と他の主要な求核置換反応であるS _N 1 反応との違いは、S _N 1 では、律速段階である脱離基の置換が求核攻撃とは別であることです。

S _{N 2 反応は、}無機化学の分野における会合置換反応の有機化学における類似物と考えることができます。

反応は、多くの場合、電気陰性で安定した脱離基（ハロゲン（X と表記されることが多い））が結合した脂肪族 sp ³炭素中心で起こる。求核剤（Nu と表記される）による攻撃により、C–Nu 結合の形成が C–X 結合の切断とともに起こる。反応は、反応中心が5 配位でほぼ sp ^{2混成である}遷移状態を経て起こる。

S _N 2反応は、求核剤と基質の間のHOMO-LUMO相互作用として考えることができます。この反応は、求核剤の占有された孤立電子対軌道が、中心炭素と脱離基の間の空いているσ*反結合軌道に電子を供与した場合にのみ発生します。反応の過程を通じて、反応物の分子軌道から生成物の分子軌道への遷移の結果として、反応中心にp軌道が形成されます。 ^[1]

最適な軌道の重なりを実現するために、求核剤は脱離基に対して 180° 攻撃し、その結果、脱離基は反対側に押し出され、中心原子で四面体構造が反転した生成物が形成されます。

例えば、真菌代謝産物であるマクロシジンAの合成には、フェノキシド基を求核剤として、ハロゲン化物を脱離基とするS _N 2反応による分子内閉環ステップが含まれ、エーテルが形成される。^[2]アルコキシドを求核剤とするこのような反応は、ウィリアムソンエーテル合成として知られている。

_{S N} 2反応を起こしている基質にキラル中心がある場合、立体配置（立体化学と光学活性）の反転が起こることがあります。これはワルデン反転と呼ばれます。例えば、1-ブロモ-1-フルオロエタンは求核攻撃を受けて1-フルオロエタン-1-オールを形成しますが、求核剤はHO ⁻基です。この場合、反応物が左旋性であれば、生成物は右旋性になり、その逆も同様です。^[3]

反応速度に影響を与える4つの要因は、重要度が低い順に以下の通りである。^{[4] [5]}

基質は反応速度を決定する上で最も重要な役割を果たします。S _N 2 反応をより速く起こすには、求核剤が中心炭素と脱離基の間のシグマ反結合軌道に容易にアクセスできなければなりません。

S _N 2は、中心炭素で立体的にアクセスしやすい基質、つまり近くに立体的に妨げとなる置換基がそれほど多くない基質でより速く起こります。メチル基質と第一基質が最も速く反応し、次に第二基質が反応します。第三基質は S _N 2 経路では反応しません。これは、求核剤と基質の近くの基の間の立体障害が大きいため、S _N 1 反応が最初に起こるためです。

隣接したπC=C系を持つ基質は、SN 1とSN 2の両方の反応に有利に働く可能性がある_。SN 1_では、_アリルおよびベンジルカルボカチオンは正電荷を非局在化することで安定化される。しかしSN 2では_、反応中心と隣接したπ系との共役により遷移状態が安定化される。電子吸引基はカルボカチオン中間体の正電荷を不安定化するため、SN 2反応に有利に働く_{。電子供与基は脱離基置換に有利に働くため、 SN} 1経路で反応する可能性が高くなる。^[1]

基質と同様に、立体障害は求核剤の強度に影響します。たとえば、メトキシドアニオンはメチル求核剤であるため、強塩基であると同時に求核剤でもあり、したがってほとんど障害を受けません。一方、 tert-ブトキシドは強塩基ですが、3つのメチル基が炭素への接近を妨げるため、求核剤としては不十分です。求核剤の強度は電荷と電気陰性度によっても影響を受けます。つまり、負電荷が増加し、電気陰性度が減少すると、求核性が増加します。たとえば、OH ⁻は水よりも優れた求核剤であり、I ^{− はBr −}よりも優れた求核剤です(極性プロトン性溶媒中)。極性非プロトン性溶媒では、溶媒と求核剤の間に水素結合がないため、周期表の列が上がるにつれて求核性が高まります。この場合、求核性は塩基性を反映します。したがって、 I ^{− はBr −}よりも弱い塩基であるため、より弱い求核剤となります。 結論 - 強い/アニオン性の求核剤は常に S _N 2 方式の求核置換反応を好みます。

_{基質上の良好な脱離基は、S N} 2 反応を速めます。良好な脱離基は、炭素中心との結合を切断することで生じる電子密度を安定化できなければなりません。この脱離基の能力の傾向は、脱離基の共役酸のp K _a (p K _{aH ) とよく一致しています。つまり、p} K _aH値が低いほど、脱離基はより速く置換されます。

水、アルコール( R−OH )、アミン( R−NH ₂ )などの中性の脱離基は、求核攻撃前に炭素中心に結合すると正に帯電するため、良い例です。ハロゲン化物 ( Cl ⁻、Br ⁻、I ⁻、ただしF ⁻は除く) は、電気陰性度によって追加の電子密度が安定化するため、優れたアニオン性脱離基として機能します。フッ化物は炭素との結合が強いため、例外となります。

アルコールの脱離基の反応性は、トシル酸（⁻ OTs）、トリフラート（⁻ OTf）、メシル酸（⁻ OMs ）などのスルホン酸によって高めることができます。脱離基の反応性が低いものとしては、水酸化物（⁻ OH）、アルコキシド（⁻ OR）、アミド（⁻ NR ₂ ）などがあります。

フィンケルシュタイン反応は、脱離基が求核剤としても作用するS _N 2 反応の 1 つです。この反応では、基質のハロゲン原子が別のハロゲンと交換されます。両方のハロゲン化物で負電荷が多かれ少なかれ安定するため、反応は平衡状態で起こります。

溶媒は反応速度に影響を及ぼします。なぜなら、溶媒は求核剤を取り囲む場合と囲まない場合があるので、炭素原子へのアプローチを妨げる場合と妨げない場合があるからです。^[6]テトラヒドロフランなどの極性非プロトン性溶媒は、極性プロトン性溶媒よりもこの反応に適した溶媒です。極性プロトン性溶媒は求核剤と水素結合し、脱離基による炭素の攻撃を妨げるからです。誘電率が低い、または双極子末端が立体障害のある極性非プロトン性溶媒は、S _N 2 方式の求核置換反応に有利に働きます。例:ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、アセトンなど。並行して、溶媒和も求核剤の固有の強度に大きな影響を与えます。極性プロトン性溶媒に見られる溶媒と求核剤の強い相互作用により、より弱い求核剤が提供されます。対照的に、極性非プロトン性溶媒は求核剤と弱くしか相互作用しないため、求核剤の強度を低下させる能力は低くなります。^{[7] [8]}

_{S N} 2反応の速度は2次であり、律速段階は求核剤濃度[Nu ⁻ ]と基質濃度[RX]に依存する。^[1]

r = k[RX][Nu ⁻ ]

_{これはS N} 1とS _N 2のメカニズムの重要な違いです。S _N 1反応では、求核剤は律速段階が終わった後に攻撃しますが、S _N 2では求核剤は律速段階で脱離基を押し出します。言い換えると、S _N 1反応の速度は基質の濃度のみに依存しますが、S _N 2反応の速度は基質と求核剤の両方の濃度に依存します。^[1]

^[9]によると、まれな（しかし予測可能な）場合を除いて、第一級および第二級基質はS _N 2機構のみで進行し、第三級基質はS _N 1反応で進行することが示されている。第二級炭素における求核置換反応の機構を決定することを複雑にする要因が2つある。

1. 研究されている反応の多くは、溶媒分子 (多くの場合アルコール) が求核剤である溶媒分解反応です。機構的には二次反応ですが、求核剤 (溶媒分子) の濃度は反応中実質的に一定であるため、反応は速度論的には一次反応です。このタイプの反応は、疑似一次反応と呼ばれることがよくあります。
2. 脱離基が求核剤としても機能する反応（例えば臭化物）では、脱離基は基質分子に対してS _{N 2 反応を起こすことができます。基質がキラルな場合、溶媒分解の前に基質の配置が反転し、ラセミ化生成物（S N} 1 機構から予想される生成物）が生成されます。アルコール溶媒中の臭化物脱離基の場合、Cowdrey ら^{[10]は、臭化物の S} _N 2 速度定数がエタノールの速度定数の 100 ～ 250 倍になる可能性があることを示しました。したがって、エナンチオ特異的基質のわずか数パーセントの溶媒分解で、基質はラセミ化します。

教科書に記載されている二次基質の S _N 1 機構の例には、必ず臭化物（または他の優れた求核剤）が脱離基として使用されており、80年間にわたって二次炭素におけるアルキル求核置換反応の理解を混乱させてきました^[3] 。Schleyerと同僚による2-アダマンチル系（S _{N 2 は不可能）の研究、} ^[11]、 WeinerとSneenによるアジド（優れた求核剤だが脱離基としては非常に貧弱）の使用、^{[12] [13]、}スルホン酸脱離基（非求核性の優れた脱離基）の開発、およびHughesらによる光学活性2-ブロモオクタンの溶媒分解におけるS _{N 1機構の最初の主張における重大な実験上の問題の実証}^{[14] [3]により、二次基質は（異常だが予測可能な場合を除いて）排他的にS} _N 2機構で進行することが決定的に実証されました。

_{S N} 2反応で起こる一般的な副反応はE2脱離である。入ってくるアニオンは求核剤としてではなく塩基として働き、プロトンを引き抜いてアルケンの形成につながる。この経路は立体的に障害のある求核剤で有利になる。脱離反応は通常、エントロピーが増加するため高温で有利になる^{[15] 。この効果は、}質量分析計内で起こるフェノラートと単純な臭化アルキルとの間の気相反応で実証できる：^{[16] [17]}

臭化エチルの場合、反応生成物は主に置換生成物です。イソブチル臭化物と同様に、求電子中心の周囲の立体障害が増加すると、置換は不利になり、脱離が主な反応になります。脱離を促進する他の要因は、塩基の強さです。塩基性の低い安息香酸基質の場合、イソプロピル臭化物は 55% の置換で反応します。一般に、このタイプの気相反応と溶液相反応は同じ傾向に従いますが、前者では溶媒の影響が排除されます。

2008年に注目を集めた開発は、交差分子線イメージングと呼ばれる特殊な技術を用いて塩化物イオンとヨウ化メチルの気相反応で観察されたS _N 2ラウンドアバウト機構に関するものである。塩化物イオンが十分な速度を持っている場合、塩化物イオンとヨウ化メチル分子との最初の衝突により、実際のS _N 2置換機構が発生する前にヨウ化メチルが1周する。 ^{[18] [19] [20]}

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