プラスミドを介した耐性

プラスミドを介した耐性は、プラスミド上に存在する抗生物質耐性遺伝子の伝達である。^{[ 1 ]}プラスミドは、独立した複製を保証するメカニズムと、複製数を調節し、細胞分裂中に安定した継承を保証するメカニズムを備えている。接合プロセスにより、さまざまな属や界の細菌間で水平伝達を刺激することができる。^{[ 2 ]}多くのプラスミドには、通常は毒素-抗毒素因子に基づく中毒誘発システムが含まれており、細胞分裂中にプラスミドを継承しない娘細胞を殺すことができる。^{[ 3 ]}プラスミドはしばしば複数の抗生物質耐性遺伝子を運び、多剤耐性（MDR）の拡散に寄与している。^{[ 4 ]} MDRプラスミドによって媒介される抗生物質耐性は、グラム陰性細菌、特に腸内細菌科によって引き起こされる感染症の治療選択肢を著しく制限する。^{[ 5 ]} MDRプラスミドの世界的な拡散は、医療施設や食用動物の飼育時に使用される抗菌薬からの選択圧によって促進されている。 ^{[ 6 ]}

耐性プラスミドは定義上、1つ以上の抗生物質耐性遺伝子を保有している。^{[ 7 ]}それらはしばしば、病原性決定因子をコードする遺伝子、^{[ 8 ]}特定の酵素、または毒性重金属に対する耐性遺伝子を伴う。^{[ 9 ]}複数の耐性遺伝子は、一般的に耐性カセットに配置されている。^{[ 7 ]}プラスミド上に存在する抗生物質耐性遺伝子は、例えばベータラクタム系、フルオロキノロン系、アミノグリコシド系など、現在使用されているほとんどの抗生物質クラスに対する耐性を付与する。^{[ 10 ]}

耐性遺伝子または耐性カセット全体が、組換えシステムによって同じプラスミド上で再配置されたり、別のプラスミドまたは染色体に移動したりすることは非常に一般的です。このようなシステムの例としては、インテグロン、トランスポゾン、IS CR促進遺伝子動員などがあります。^{[ 7 ]}

耐性プラスミドのほとんどは接合型であり、つまり、プラスミドを別の細菌に伝達するために必要なすべてのコンポーネントをコードしている^{[ 11 ]}が、可動性プラスミドにはそのような機能はない。それによると、可動性プラスミドはサイズが小さい（通常10 kb未満）のに対し、接合型プラスミドは、細胞間接合を可能にする接合機構をコードするために必要なDNAのサイズが大きいため、サイズが大きい（通常30 kb超）^{[ 7 ] 。}

R因子は、耐性因子または耐性プラスミドとも呼ばれます。これらは、自己複製する小さな環状DNA要素で、抗生物質耐性遺伝子を含んでいます。これらは、1959年に日本で初めて発見されました。当時、赤痢の流行を治療するために使用されていたいくつかの抗生物質に対して、一部の赤痢菌株が耐性を獲得していたことが発見されました。赤痢菌は、グラム陰性、好気性、非胞子形成性、非運動性の桿菌の属です。耐性遺伝子は、抗生物質を修飾したり排出したりするタンパク質を生み出す遺伝子です。これらは、抗生物質が侵入するのを妨げたり、標的タンパク質の形状を変えたりすることで細菌に抗生物質耐性を与える突然変異とは異なります。^{[ 12 ]} R因子には、最大10個の耐性遺伝子が含まれていることが知られています。また、R因子を他の細菌に伝達できる線毛を構築する遺伝子も含まれているため、容易に拡散します。^{[ 13 ]} R因子は、細菌間で耐性遺伝子を急速に拡散させるため、抗生物質耐性危機の深刻化に寄与している。^{[ 14 ]} R因子自体は伝染しない。

F因子を含む細菌（「F+」と呼ばれる）は水平遺伝子伝達の能力を持ち、ドナー細菌から出現して受容細菌を捕らえ、引き込み、^{[ 16 ]}最終的に接合橋の形成を誘発し、制御された孔を介して2つの細菌の細胞質を融合させます。^{[ 17 ]}この孔により、プラスミドなどの遺伝物質の伝達が可能になります。接合により、必ずしも同じ種ではない2つの細菌が、遺伝物質を一方的に伝達することができます。^{[ 18 ]}多くのF+細菌はR因子を含むため、抗生物質耐性は細菌集団の間で容易に広がる可能性があります。^{[ 19 ]}また、R因子は、形質転換を介して膜内の「DNAポンプ」に取り込まれるか、^{[ 20 ]}よりまれにバクテリオファージを介したウイルス媒介形質導入によって取り込まれる可能性があります。^{[ 21 ]}しかし、抗生物質耐性が広がる最も一般的な方法は接合である。接合体はRTF（耐性伝達因子）と呼ばれる遺伝子を持っている。

グラム陰性の桿菌（バチルス）細菌のファミリーであり、環境や臨床症例で最も頻繁に見られる病原性細菌であるため、農業、生態系、または疾病の治療における抗生物質の使用によって大きな影響を受けています。^{[ 22 ]}腸内細菌科では、PCRベースのレプリコンタイピング（PBRT）により28種類の異なるプラスミドタイプを識別できます。頻繁に報告されているプラ​​スミド[IncF、IncI、IncA/C、IncL（以前はIncL/Mと指定されていた）、IncN、およびIncH]には、幅広い種類の耐性遺伝子が含まれています。^{[ 23 ]}

例えば、腸内細菌科に属する大腸菌や肺炎桿菌は、院内感染や市中感染におけるプラスミド媒介性耐性に関して最大​​の脅威となっている。^{[ 5 ]}

宿主E.coli J53におけるpHK01プラスミドの生理学的影響を調査する研究では、このプラスミドが細菌の運動性を低下させ、β-ラクタム耐性を付与することがわかった。pHK01はプラスミドにコードされた 小型RNAを産生し、宿主sRNAの発現を媒介した。これらのsRNAは、複製、接合伝達、およびプラスミド安定化に関与する遺伝子のアンチセンスであった ：AS-repA3（CopA） 、AS-traI、AS-finO、AS-traG、AS-pc02。プラスミドにコードされたアンチセンスsRNAの1つであるAS-traIの過剰発現は、宿主増殖のt la log期を短縮した。 ^{[ 33 ]}