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| 名前 | |
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| IUPAC名
N , N' -[(メチルイミノ)ジメチリジン]ジ-2,4-キシリジン
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| 識別子 | |
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3Dモデル（JSmol）
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| チェビ |
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| チェムBL |
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| ケムスパイダー |
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| ECHA 情報カード | 100.046.691 |
| ケッグ |
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パブケム CID
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| ユニ |
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CompTox ダッシュボード ( EPA )
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| プロパティ | |
| 炭素19水素23窒素3 | |
| モル質量 | 293.41グラム/モル |
| 融点 | 86～87 °C (187～189 °F; 359～360 K) |
| 不溶性 | |
| 蒸気圧 | 2.6 x 10 −6 mmHg |
| 薬理学 | |
| QP53AD01 ( WHO ) | |
| 法的地位 |
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特に記載がない限り、データは標準状態（25 °C [77 °F]、100 kPa）の材料に関するものです。
 確認する （何ですか ？）
 インフォボックス参照
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アミトラズ（開発コードBTS27419）は非全身性殺ダニ剤および殺虫剤[1]であり、疥癬駆除剤としても知られています。1969 年にイギリスのブーツ社によって初めて合成されました。[2]アミトラズは虫よけ効果があることがわかっており、殺虫剤として、また農薬相乗剤としても機能します。[3]その有効性は、α アドレナリン作動薬の活性、中枢神経系の オクトパミン受容体との相互作用、モノアミン酸化酵素およびプロスタグランジン合成の阻害にまでさかのぼります。 [4] そのため、昆虫を過剰に興奮させ、結果として麻痺させて死に至らせます。アミトラズは哺乳類に対する害が少ないため、アミトラズは他の多くの用途の中でも、犬のダニ駆除剤として最もよく知られています。 [1]また、養蜂業界ではミツバチヘギイタダニの駆除剤として広く使用されていますが、最近では耐性（過剰使用や適応外使用による）の報告もあります。[要出典]
使用
アミトラズは特にダニに対して効果的ですが[5]、多くの分野で殺虫剤として使用されています。そのため、アミトラズは、水和剤、乳剤、可溶性濃縮液/液体、含浸首輪（犬用）など、さまざまな形で入手できます。 [6]虫よけ、殺虫剤、殺虫剤相乗剤 として特徴付けられます。これらは、アミトラズを殺虫剤として特に有用なものにする特性です：[4]
- アミトラズを塗布すると、忌避効果により昆虫が標的から離れるようになります。[4]
- これは殺虫剤として作用し、直接的または間接的に人間に害を及ぼす昆虫を駆除するために使用することができます。[4]
- 農薬相乗剤として、アミトラズと併用すると他の農薬の効果も高まります。 [4]
これらは、直接的な致死、興奮忌避行動効果、標的種に対する化学不妊化など、幅広い影響につながる作用機序に起因しています。 [7]さらに、非標的種に対するダメージは一般的に低く、これがアミトラズの利点の1つです。 さらに、アミトラズは、幼虫や抵抗力のある形態のハダニやダニなどの昆虫に対して特に効果的です。 [7] 農業目的では、アミトラズは主にオレゴンのナシ作物のナシキジラミ（Cacopsylla pyricola）と、綿花やナシ作物のコナジラミやダニの駆除に使用されてい ます。[6] また、仁果類、柑橘類、綿花、核果、低木果実、イチゴ、ホップ、ウリ科、ナス、ピーマン、トマト、観賞用植物にも使用され、テトラニキス科およびエリオフィード科のあらゆる成長段階のダニ、ナシの吸盤、カイガラムシ、コナカイガラムシ、コナジラミ、アブラムシ、鱗翅目の卵および第一齢幼虫を防除します。[1] アミトラズを散布するには、ナシにはエアブラストや濃縮液噴霧、綿花には地上ブームや航空機など、さまざまな技術を使用できます。[8]アミトラズの使用における地域差は、作物や木などに寄生するダニの種類、地域の慣習、ナシの木の数と大きさによって異なります。例えば、 Tetranychus spp. による寄生には、より高濃度のアミトラズが必要です。これらの要因を考慮して、アミトラズの散布量は最大散布濃度と1ヘクタールあたりのアミトラズ散布量で標準化されている。[6]
アミトラズは、植物に対する殺虫剤としての用途の他に、牛、ヤギ、羊、豚、犬に対する動物外部寄生虫駆除剤としても使用されている。 [1]これらの用途では、もっぱら外部から適用される。[9]ダニ（主にデモデックス・カニス）に対して特別な効果を発揮するが、シラミ、ハエ、およびダニの全成長段階に対しても作用する。[1] [9] [10] 追加薬剤と組み合わせて、ノミの寄生に対しても使用することができる。[9] [10] 犬の治療用として、アミトラズは首輪、スプレー、または洗浄液として利用でき、ダニの寄生に対する即効性と予防効果を有する。一部の国では、アミトラズ乳剤は、猫や犬のニキビダニ症（ニキビダニ科のダニの過剰な寄生）の治療にも使用されている。[9] [10] 牛、羊、山羊、豚の治療には、ダニ、シラミ、ハエ、マダニによる寄生を治療または予防するための噴霧剤または洗浄液としてアミトラズが利用できる。豚と牛には噴霧し、羊と山羊は入浴させる必要がある。[10] 馬やチワワなど他の動物種には、副作用が起こる可能性があるため、アミトラズを投与してはならない。[9] [10]
副作用
哺乳類における副作用は、アミトラズのαアドレナリン作動薬としての作用によって引き起こされる。症状としては、低血圧、低脈拍、低体温、無気力、食欲不振、嘔吐、血糖値の上昇、消化不良などがある。[9] [10] [11] さらに、犬ではアミトラズ入り首輪への反応として皮膚や粘膜の炎症が起こる可能性がある。これは、かゆみ、湿疹、脱毛症、結膜炎につながる可能性がある。[9] [11]
毒性
人体への毒性
2006年に米国環境保護庁（USEPA）は、アミトラズを定量化できない「発がん性の示唆的証拠」記述子に再評価し、2013年にアミトラズに対する非線形アプローチを用いたリスクの定量化は、アミトラズとその代謝物への曝露によって生じる可能性のある発がん性を含むすべての慢性毒性を適切に考慮すると判断した。 [12] 男性が多量のアミトラズに偶然曝露すると、主に経口摂取または吸入後に呼吸不全による死亡につながる可能性がある。1989年にトルコでは、致命的なアミトラズ中毒が41件確認されている。[13]これらの患者の約50％で観察された毒性量は、12.5％アミトラズ製剤で0.3～1.25 g、20％製剤で0.5～2 gであった。残りの患者は10gまで服用した。[3] 重度のアミトラズ中毒後によく見られるその他の症状としては、中枢神経抑制、呼吸抑制、縮瞳、低体温、高血糖、意識喪失、嘔吐、徐脈などがある。[3]
処理
ヒトがアミトラズを過剰摂取した場合、 α2拮抗薬として作用するアチパメゾールまたはヨヒンビンが解毒剤として使用できる。[3] [14] まず、患者をアミトラズ汚染地域から移動させることが重要である。アミトラズを吸入した場合、患者はまず呼吸保護具を着用すべきである。さらに、患者には毎分4リットルの酸素を供給するべきである。[3] [14] 皮膚接触による中毒の場合、汚染された衣服をまず脱がすべきである。影響を受けた部位を水で洗う必要がある。アミトラズが目にさらされた場合は、麻酔を投与し、目を丁寧に洗うべきである。[3] [14] アミトラズを経口摂取した後は、患者に約0.3リットルの水を飲ませて、アミトラズの食道への刺激作用を軽減することが重要である。[14] さらに、アミトラズのさらなる誤嚥のリスクを減らすために、患者の嘔吐をできるだけ防ぐことが重要です。[14]その後、症状が再発しないことを確認するために、少なくとも24時間は患者を観察する必要があります。[3]
非ヒト毒性
合成
1969年にブーツ社によって発見されて以来、アミトラズには3つの主な合成経路が開発されており、その容易さと汎用性の点で際立っています。[7]
経路1： 2,4-キシリジン+トリエチルオルトホルメート+メチルアミン（イミン形成/アミン形成）： [17]
最初のアミトラズ製造工場の 1 つでは、この反応スキームが使用されていました (図 1)。[5] そのため、未使用の試薬をリサイクルするために、反応は密閉されたエリアで実行されました。[5] このルートの最初のステップは、アニリンとトリエチルオルトギ酸の反応です。指定された製造工場では、 2,4-キシリジンがアニリンとして使用されています。[7]この反応により、中間体のホルムイミデート エステルが生成されます。[5] [ 7] 次のステップでは、メチルアミンが追加され、これがホルムイミデート エステルと結合して、目的のホルムアミジンが生成されます。[5] [7] ホルムアミジンが形成されると、エタノールが化学反応から解放され、リサイクルされます。[5]この 2 番目のステップでN ′ -2,4-ジメチル- N -メチルホルムアミジン が生成されるため、これはおそらくアミトラズの合成に最も適した方法です。[5] 製造工程の最後のステップには、イソプロピルアルコールからの結晶化、濾過、乾燥が含まれます。これらの最後のステップは、陽圧呼吸器を備えた完全な防護服を着用した指導を受けた人員によって実行される必要があります。[5] [7]
アミトラズなどのN-アリールホルムアミジンへのこの合成経路の第一段階は、置換ホルムアミド（通常はジアルキルホルムアミド）とアニリンとの反応である。[6]アミトラズを得るために、N-メチルホルムアミドと2,4-ジメチルアニリン塩酸塩を使用することができる（図2）。この反応は、POCl 3、SOCl 2、COCl 2などの酸ハロゲン化物、またはp-トルエンスルホニルクロリドなどのアリールスルホニルハロゲン化物の存在によって触媒される（図2）。[7] [18] これにより中間体が生成され、これがp-トルエン酸によって触媒されてさらに反応し、N, N'-[（メチルイミノ）ジメチリジン]ジ-2,4-キシリジン（アミトラズ）となる。[18] あるいは、第一段階のアニリンをアリールホルムアミドに置き換えることもできる。さらに、ジアルキルホルムアミドをN-アルキルピロリドンに置き換えることで、この反応からクレンピリン基の生成物を得ることができる。[7]
経路3: アリールイソシアネート + ホルムアミド:
この反応を達成するには、適切なアリールイソシアネートとホルムアミドの混合物を加熱し、 CO2の発生を伴って目的のホルムアミジンを生成します。
代謝
アミトラズは殺虫剤として最もよく使用されているため、動物と植物では生体内変換の経路が異なることが多いことを考慮することが重要です。ヒトを含むほとんどの動物種は、アミトラズを急速に代謝して、生体内変換中に6つの代謝物、N-メチル-N ′ -(2,4-キシリル)ホルムアミド、ホルム-2'4'キシリジン、4-N-メチル-ホルミドイル)アミノ-メタ-トルイル酸、4-ホルムアミド-メタ-トルイル酸、4-アセトアミド-メタ-トルイル酸、および4-アミノ-メタ-トルイル酸を生成できます。[19] [20] [21]
ラットでは、 14C標識アミトラズを経口投与した後の代謝経路（図3）が調べられ、効果的に代謝、分解され、尿中に4つの代謝物、糞便中に6つの代謝物に排泄されることが判明しました。[20] 代謝経路や速度は性別によって差はありませんでした。
Hornish と Nappier (1983) [全文引用要]は、親化合物である N-メチル- N'-(2,4-キシリル) ホルムアミジンとフォーム-2',4'-キシリジドが経皮投与後も尿と血液中に検出されたことから、経皮投与後の代謝経路は経口摂取後と同じ分解経路をたどることを発見した。[20] ヒトでは、N -メチル- N -(2,4-キシリル) ホルムアミジン、フォーム-2',4'-キシリジド、4-アミノ-メタ-トルイル酸、4-アセトアミド-メタ-トルイル酸、および 4-ホルムアミド-メタ-トルイル酸が尿中にも検出され、同一または類似の代謝経路を示している。[21]
図3に示すように、最初のステップはN-メチル-N'-(2,4-キシリル)-ホルムアミジンへの加水分解反応であり、これはすでに尿中に排泄されますが、まだ薬理学的に活性です。[20] [21]用量に応じて、尿中のこの代謝物の量は、低用量で4％、高用量で23％～38％と変化する可能性があります（例：ラットの場合：体重1kgあたり1～100 mg）。[20] 排泄されないため、4-N-メチル-ホルミドイル)アミノ-メタ-トルイル酸に酸化される可能性があり、これはさらに4-ホルムアミド-メタ-トルイル酸に酸化される可能性があります。[20] フォーム-2,4-キシリジンは、アミトラズからの加水分解によって直接生成されるか、またはN-メチル-N'-(2,4-キシリル)ホルムアミジンから生成されます。[21]この生体内変換 の初期段階では、N-メチル-N'-(2,4-キシリル)ホルムアミジンとフォーム-2,4-キシリジンはすでに抱合体を形成している可能性がある。[20] しかし、フォーム-2,4-キシリジンの形成後の主な経路は、4-ホルムアミド-メタ-トルイル酸への酸化であり、これはさらにそのアセチル抱合体である4-アセトアミド-メタ-トルイル酸または4-アミノ-メタ-トルイル酸に代謝される。[20] [21] 4-ホルムアミド-メタ-トルイル酸と4-アセトアミド-メタ-トルイル酸は、尿中に見られる代謝物 の32%を構成し、投与されたすべての用量で検出される。したがって、これらはアミトラズ経路における主要な代謝物の2つであると考えられている。[20] 2',4'-キシリジドおよび4-アミノ-メタ-トルイル酸は、総排泄量のわずか2%を占める。[20] 昆虫では異なる代謝物が形成される。N-メチル-N'-(2,4-キシリル)ホルムアミジン、2,4-キシリジンおよび4-アミノ-メタ-トルイル酸が発生するが、さらに未確認の代謝物もいくつか検出された。[21]
植物におけるアミトラズの生体内変換は非常に急速に進行する。検出された主な代謝物はN-(2,4-ジメチルフェニル)-N'-メチルホルムアミジン（BST 27 271）と2,4-ジメチルホルムアニリド（BST 27 919）である。[8]
N-(2,4-ジメチルフェニル)-N'-メチルホルムアミジン (BST 27 271)、2,4-ジメチルホルムアニリド (BST 27 919)、およびN,N'-ビスジメチルフェニルホルムアミジン (BTS 28 037) は、アミトラズの加水分解によって生成されます。その結果、N-(2,4-ジメチルフェニル)-N'-メチルホルムアミジン (BST 27 271) は、2,4-ジメチルホルムアニリド (BST 27 919) よりも多く生成されます。N-(2,4-ジメチルフェニル)-N'-メチルホルムアミジン (BST 27 271) はさらに代謝されて、2,4-ジメチルホルムアニリド (BST 27 919) または2,4-ジメチルアニリン(BTS 24 868) になります。[8]
N,N'-ビスジメチルフェニルホルムアミジン (BTS 28 037) は、2,4-ジメチルホルムアニリド (BST 27 919) に変換されるか、直接 2,4-ジメチルアニリン (BTS 24 868) に反応しますが、これらの生体内変換の正確なメカニズムはまだわかっていません。[8] ただし、2,4-ジメチルアニリン (BTS 24 868) と N,N'-ビスジメチルフェニルホルムアミジン (BTS 28 037) は 1% 未満とされており、N-(2,4-ジメチルフェニル)-N'-メチルホルムアミジン (BST 27 271) と 2,4-ジメチルホルムアニリド (BST 27 919) と比較すると、これらはマイナーな代謝物となります。 [8] 図 4 は、植物におけるアミトラズの代謝経路を示しています。[8]
キネティクス
アミトラズの加水分解反応は、環境 pH に大きく依存します。アミトラズはどの pH でも加水分解反応を起こしますが、分光光度計、HPLC、GC-MSによる研究では、pH に依存した違いが生じ、反応生成物の種類と反応速度の両方に影響することが明らかになりました。[1] [22] 塩基性条件 (pH>6) では、アミトラズは 2,4-ジメチルフェニルホルムアミドに代謝されます。続いて2,4-ジメチルアニリンに加水分解されますが、これも塩基性 pH の恩恵を受けます。[1] [22] 非常に酸性の pH (pH<3) では、2,4-ジメチルアニリンが主な分解生成物として観察されています。酸性度の低い条件 (pH 3～6) では、主に N-(2,4-ジメチルフェニル)-N ′ -メチルホルムアミジンと、すでに一定量の 2,4-ジメチルフェニルホルムアミドが生成されます。[1]
作用機序
アミトラズは殺虫剤として使用されている。そのため、アミトラズが人体に及ぼす曝露は、主にその使用中または製造中の化合物の吸入または皮膚接触によって起こる。[13] アミトラズ摂取後の人体への毒性作用には、意識喪失、嘔吐、呼吸不全、縮瞳、低体温、徐脈、高血糖、中枢神経抑制などがある。[4]
アミトラズの薬理作用には、ヒトおよび動物に毒性効果をもたらすさまざまな作用機序が含まれます。これらの効果の多く、およびヒトへの影響のほとんどは、そのαアドレナリン作動薬としての作用によって引き起こされます。[4]さらに、アミトラズは プロスタグランジンの合成を阻害し、中枢神経系のオクトパミン受容体と相互作用し、 モノアミン酸化酵素を阻害します。[4]
動物実験では、アミトラズ中毒による損傷は、潜在的に致死量にさらされた後でも回復できることが明らかになった。これは、アミトラズの影響が可逆的であるか、少なくとも回復可能であることを意味している可能性がある。[23] アミトラズ中毒が致命的である場合、呼吸抑制により死に至る。[23]
αアドレナリン作動薬の作用
アミトラズは中枢αアドレナリン受容体作動薬である。[13]つまり、アミトラズはαアドレナリン受容体を選択的に刺激する。αアドレナリン受容体は代謝型Gタンパク質共役受容体であり、通常はカテコールアミンの標的となる。これらの受容体を刺激することが、アミトラズの神経毒性および前けいれん作用の大きな原因である。[24]アミトラズ製剤に含まれるキシレンは、さらに中枢神経系の抑制を引き起こす。[4] アドレナリン受容体は、α1アドレナリン受容体とα2アドレナリン受容体の2つのサブクラスに分けられる。アミトラズがサブクラス1とサブクラス2のどちらと相互作用するかを調べるために、マウスにアミトラズ（0.3～3.0 mg/kg）を皮下注射した。[25]その結果、意識のあるマウスでは用量依存的に胃腸通過が遅れる。この効果はα2アドレナリン遮断薬によって拮抗される可能性があるが、他の拮抗薬の投与では消化管通過抑制効果は減少しなかった。[25]そのため、アミトラズ誘発性の消化管通過遅延は接合部後α2アドレナリン受容体によって媒介され、βアドレナリン、ドーパミン、セロトニン、ヒスタミン、コリン、GABA、またはオピオイド受容体の活性化は関与していないことが示唆されている。[25] 神経毒性効果の他に、アミトラズ中毒で観察される他の臨床効果はα2アドレナリン作動性活性に関連している。[3] アドレナリン受容体は多くの異なる細胞に存在している。アミトラズなどの作動薬によるこれらの受容体の活性化は、一般的に交感神経反応を誘発する。これにより心拍数の増加、瞳孔の拡張、血圧の上昇、骨格筋への血液とエネルギー供給の集中が起こります。[13]
オクトパミン受容体との相互作用
アミトラズの作用機序には、神経調節物質オクトパミンとの相互作用が関与していると考えられている。[26]この相互作用が、アミトラズに対するダニの反応としての神経活動の増加の理由であると考えられる。 [26] [27] 受容体の通常の活性化は、環状ヌクレオチドのサイクリックAMP（cAMP）およびサイクリックGMP、イノシトール-1,4,5-トリスリン酸、Ca 2+などの細胞内セカンドメッセンジャーの濃度の変化につながる可能性がある。[28]このシグナル伝達系に影響を与えると、細胞タイプに応じてさまざまなイベントが発生する可能性があります。[28]オクトパミン受容体のコード遺伝子がミツバチの脳の細胞体で非常に高い割合で発現していること が判明しているため、感覚入力、触角運動出力、および高次脳機能の処理に関与していることが示唆されています。アミトラズとオクトパミン受容体の相互作用は、オクトパミン受容体のこれらの正常な機能を抑制します。そのため、アミトラズは殺虫剤として効果的です。[26] [28] それでも、アミトラズに対する耐性が発生する可能性があります。突然変異により、オクトパミン受容体の機能バージョンが生成されますが、殺虫剤の標的側が変化する可能性があります。[26]これはおそらく、オーストラリアの系統と比較してオクトパミン受容体のコード遺伝子に2つのヌクレオチド置換を持つ、非常に耐性のあるブラジルとメキシコのダニの系統の場合です。[26]これらの耐性メカニズムをより深く理解することで、耐性を検出するためのより迅速かつ正確な診断ツールを開発し、代替のダニ駆除剤 の開発を導くのに役立ちます。[26]
モノアミン酸化酵素の阻害
試験管内では、アミトラズのモノアミン酸化酵素阻害効果が見出されている。[13]モノアミン酸化酵素はモノアミンの酸化的脱アミノ化を触媒し、それによってフラビンタンパク質を形成し、神経伝達物質を不活性化する。[29] しかし、生体内では、アミトラズまたはその主代謝物であるN -2,4-ジメチルフェニル-N -メチルホルムアミドの高用量でのみモノアミン酸化酵素阻害が起こることが観察されている。 [ 13]イヌでは、そのような用量を投与すると、血漿グルコースの上昇とインスリンの抑制が起こることが観察されている。[13]
プロスタグランジン合成阻害
他のホルムアミジンと同様に、アミトラズはウシ精嚢ミクロソームによるアラキドン酸からのプロスタグランジンE2の合成を阻害する。 [30] ラットの腹腔内に5～80mg/kg体重の用量で投与すると、アミトラズは酵母誘発性の発熱を軽減し、カラギーナン誘発性後肢腫脹を拮抗する。[30] アミトラズの生理学的効果の一部は、おそらくこのアスピリン様活性に遡り、プロスタグランジン合成阻害により生じる。[23]
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外部リンク
- 農薬特性データベース (PPDB) のアミトラズ