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| エイリアス | ATM、ATM セリン/スレオニンキナーゼ、AT1、ATA、ATC、ATD、ATDC、ATE、TEL1、TELO1、毛細血管拡張性運動失調症変異 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム：607585; MGI : 107202;ホモロジーン: 30952;ジーンカード: ATM; OMA :ATM - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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ATMセリン/スレオニンキナーゼまたは変異型毛細血管拡張性運動失調症（シンボルATM）は、DNA二重鎖切断（標準経路）、酸化ストレス、トポイソメラーゼ切断複合体、スプライシング中間体、Rループ、および場合によっては一本鎖DNA切断によってリクルートされ活性化されるセリン/スレオニンタンパク質キナーゼです。[5]これは、DNA損傷チェックポイントの活性化を開始し、細胞周期停止、DNA修復またはアポトーシスを引き起こすいくつかの重要なタンパク質をリン酸化します。p53 、CHK2、BRCA1、NBS1、H2AXなどのこれらのターゲットのいくつかは腫瘍抑制因子です。
1995年にヨセフ・シロ[6]によってこの遺伝子が発見され、シロはその変異が毛細血管拡張性運動失調症の原因であることを発見したため、その産物をATMと名付けました。[7] 1998年にシロとカスタンの研究室はそれぞれ独立して、ATMがDNA損傷によって活性が増強されるタンパク質キナーゼであることを示しました。[8] [9]
細胞周期全体を通じて、 DNAは損傷がないか監視されています。損傷は、複製中のエラー、代謝の副産物、一般的な毒性のある薬物、または電離放射線によって発生します。細胞周期にはさまざまなDNA損傷チェックポイントがあり、次の細胞周期ステップを阻害したり、現在の細胞周期ステップを維持したりします。細胞周期にはG1/SとG2/Mという2つの主要なチェックポイントがあり、正しい進行を維持します。ATMは、DNA損傷、特に二本鎖切断（DSB）後の細胞周期遅延に役割を果たします。[10] ATMは、MRN複合体などのDSBセンサータンパク質によって二本鎖切断部位にリクルートされます。リクルートされた後、ATMは他のDSB修復タンパク質とともにNBS1をリン酸化します。これらの修飾されたメディエータータンパク質は、DNA損傷シグナルを増幅し、そのシグナルをCHK2やp53などの下流エフェクターに伝達します。
構造
ATM遺伝子は、3056アミノ酸からなる350kDaのタンパク質をコードします。[11] ATMは、ホスファチジルイノシトール3キナーゼ関連キナーゼ（PIKK）のスーパーファミリーに属します。PIKKスーパーファミリーは、ホスファチジルイノシトール3キナーゼ（PI3K）と配列類似性を示す6つのSer/Thrタンパク質キナーゼで構成されています。このタンパク質キナーゼファミリーには、ATR（ATMおよびRAD3関連）、DNA-PKcs（DNA依存性タンパク質キナーゼ触媒サブユニット）、mTOR（哺乳類ラパマイシン標的）が含まれます。ATMの特徴は、5つのドメインです。これらは、N末端からC末端に向かって、HEATリピートドメイン、FRAP-ATM- TRRAP （FAT）ドメイン、キナーゼドメイン（KD）、PIKK調節ドメイン（PRD）、およびFAT-C末端（FATC）ドメインである。HEATリピートはNBS1のC末端に直接結合する。FATドメインはATMのキナーゼドメインと相互作用して、ATM自体のC末端領域を安定化する。KDドメインはキナーゼ活性を再開し、PRDおよびFATCドメインはそれを調節する。ATMの構造は、クライオ電子顕微鏡法を用いたいくつかの論文で解明されている。不活性型では、タンパク質はホモ二量体を形成する。標準的な経路では、ATMはMRN複合体および自己リン酸化によって活性化され、数百の下流標的をリン酸化できる活性モノマーを形成する。非標準的な経路では、例えば酸化ストレスによる刺激を通じて、二量体はジスルフィド結合の形成によって活性化される可能性がある。[12] N末端ドメイン全体はFATドメインとともにαヘリックス構造を採用しており、これは当初配列分析によって予測されていた。このαヘリックス構造は三次構造を形成し、これは例えばハンチンチンタンパク質に見られるような湾曲した管状の形状をしており、HEATリピートも含んでいる。FATCはC末端ドメインで、長さは約30アミノ酸である。これは高度に保存されており、αヘリックスから構成されている。[13]
関数
3つのタンパク質MRE11、RAD50、NBS1（酵母ではXRS2）の複合体は、ヒトではMRN複合体と呼ばれ、二本鎖切断（DSB）にATMをリクルートし、2つの末端を一緒に保持します。 ATMはNBS1サブユニットと直接相互作用し、ヒストンバリアントH2AXのSer139をリン酸化します。[14]このリン酸化により、 BRCTドメインを持つアダプタータンパク質の結合部位が生成されます。次に、これらのアダプタータンパク質は、エフェクタータンパク質キナーゼCHK2や腫瘍抑制因子p53などのさまざまな因子をリクルートします。 ATMが介在するDNA損傷応答は、迅速応答と遅延応答で構成されます。 エフェクターキナーゼCHK2はATMによってリン酸化され、活性化されます。活性化されたCHK2はホスファターゼCDC25Aをリン酸化します。この急速な反応中にDSBが修復できない場合、ATMはMDM2とp53のSer15をさらにリン酸化します。[9] p53はエフェクターキナーゼCHK2によってもリン酸化されます。これらのリン酸化イベントはp53の安定化と活性化につながり、その後CDK阻害剤p21を含む多数のp53標的遺伝子の転写が起こり、長期的な細胞周期停止やアポトーシスさえも引き起こします。[15]
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タンパク質キナーゼATMは、ミトコンドリアオートファジー（ミトファジー）の調節因子としてミトコンドリアの恒常性にも関与している可能性があり、ミトコンドリアオートファジーにより、古くて機能不全のミトコンドリアが除去されます。[16] ATM活性の増加はウイルス感染でも発生し、ATMはオートファジー誘導とERストレス応答の一環としてデングウイルス感染の初期に活性化されます。[17]
規制
DSB 後の ATM 活性化には、機能的なMRN 複合体が必要である。この複合体は哺乳類細胞内で ATM の上流で機能し、CHK2 や p53 などの基質に対する ATM の親和性を高める構造変化を誘導する。 [10] 不活性 ATM は、DSB のない細胞内に二量体または多量体として存在する。DNA が損傷すると、ATM は残基 Ser1981 を自己リン酸化します。このリン酸化により ATM 二量体が解離し、続いて活性 ATM 単量体が放出されます。[ 18] ATM キナーゼの正常な活性には、さらなる自己リン酸化 (残基 Ser367 および Ser1893) が必要である。MRN 複合体による ATM の活性化には、少なくとも 2 つのステップ、すなわちMRE11に結合する DNA 損傷チェックポイントタンパク質 1 ( MDC1 )のメディエーターによる DSB 末端への ATM のリクルートメントと、それに続くNBS1 C 末端によるキナーゼ活性の刺激が先行する。 FAT、PRD、FATC の 3 つのドメインはすべて、KD キナーゼ ドメインの活性の制御に関与しています。FAT ドメインは ATM の KD ドメインと相互作用して、ATM 自体の C 末端領域を安定化します。FATC ドメインはキナーゼ活性にとって重要であり、突然変異誘発に対して非常に敏感です。これは、たとえばヒストン アセチルトランスフェラーゼTIP60 (HIV-1 Tat 相互作用タンパク質 60 kDa) とのタンパク質間相互作用を媒介し、ATM の残基 Lys3016 をアセチル化します。アセチル化は PRD ドメインの C 末端半分で発生し、ATM キナーゼの活性化とモノマーへの変換に必要です。PRD ドメイン全体を削除することで ATM のキナーゼ活性が失われますが、特定の小さな削除では効果がありません。[13]
生殖細胞変異とがんリスク
ヘテロ接合性ATM変異を持つ人は、主に膵臓がん、前立腺がん、胃がん、乳腺浸潤性乳管がんのリスクが高くなります。 [19]ホモ接合性ATM変異は、小脳変性、放射線に対する極度の細胞感受性、がん素因を特徴とするまれなヒト疾患である毛細血管拡張性運動失調症（AT）を引き起こします。すべてのAT患者は、ATM遺伝子に変異を持っています。他のほとんどのAT様疾患は、MRNタンパク質複合体をコードする遺伝子に欠陥があります。ATMタンパク質の特徴の1つは、二本鎖切断形成直後にキナーゼ活性が急速に増加することです。[20] [8] ATの表現型の発現は、ATMキナーゼの基質の範囲が広く、DNA修復、アポトーシス、G 1 /S、S内チェックポイント、G 2 /Mチェックポイント、遺伝子調節、翻訳 開始、テロメア維持に関係しているためです。[21]そのため、ATMの欠陥はDNAの特定の種類の損傷の修復に重大な影響を及ぼし、不適切な修復から癌が発生する可能性があります。ATM患者は乳癌のリスクが高くなりますが、これはDNA損傷後のATMの相互作用とBRCA1およびその関連タンパク質のリン酸化に起因すると考えられています。[22]
散発性癌における体細胞変異
ATM遺伝子の変異は、散発性の癌では比較的低頻度で見られる。COSMIC （癌の体細胞変異カタログ）によると、一般的な癌におけるATMのヘテロ接合性変異の頻度は、卵巣癌713例中0.7％、中枢神経系癌0.9％、乳癌1,120例中1.9％、腎臓癌847例中2.1％、大腸癌4.6％、肺癌1,040例中7.2％、造血器およびリンパ組織癌1,790例中11.1％である。[23]マントル細胞リンパ腫、T-ALL、非典型B細胞慢性リンパ性白血病、T-PLLなどの特定の種類の白血病やリンパ腫も、ATM欠陥と関連している。[24]膵臓癌におけるATM欠損に関する包括的な文献調査では、5,234人の患者を対象に、膵臓癌における生殖細胞系列または体細胞ATM変異の総有病率は6.4%と推定された。[25]前臨床研究では、ATM欠損が一部の癌種をATR阻害に対して感受性にする可能性があることがわかっているため、ATM変異は特定の治療法に対する反応の予測バイオマーカーとして機能する可能性がある。[26] [27] [28] [29]
癌におけるATMのエピジェネティック欠陥の頻発
ATM は、さまざまな癌においてプロモーター領域で頻繁に過剰メチル化されるDNA 修復遺伝子の 1 つです(癌エピジェネティクスのそのような遺伝子の表を参照)。ATM のプロモーターのメチル化により、ATM のタンパク質またはmRNA の発現が減少します。
脳腫瘍の73％以上でATM遺伝子プロモーターがメチル化されていることが判明し、ATMプロモーターのメチル化とそのタンパク質発現の間には強い逆相関が認められた（p < 0.001）。[30]
ATM遺伝子プロモーターは、小さな（触知できない）乳がんの53％で高メチル化が観察され[31]、ステージII以上の乳がんの78％で高メチル化が見られ、ATM mRNA量の減少とATM遺伝子プロモーターの異常なメチル化の間には非常に有意な相関関係（P = 0.0006）が認められました[32] 。
非小細胞肺癌（NSCLC）では、対になった腫瘍と周囲の組織学的に病変のない肺組織のATMプロモーターのメチル化状態は、それぞれ69%と59%であることがわかりました。しかし、より進行したNSCLCでは、ATMプロモーターのメチル化の頻度は22%と低くなりました。[33]周囲の組織学的に病変のない肺組織でATMプロモーターのメチル化が見つかったことは、ATM欠損がNSCLCへの進行につながる視野欠損 の早期に存在する可能性があることを示唆しています。
頭頸部扁平上皮癌では、腫瘍の42％にATMプロモーターのメチル化が認められた。[34]
DNA損傷は癌の主な根本原因であると考えられており[35]、DNA修復の欠陥は多くの種類の癌の根底にあると考えられます。[36] DNA修復が不十分な場合、DNA損傷が蓄積する傾向があります。このような過剰なDNA損傷は、エラーを起こしやすいトランスレジョン合成により、 DNA複製中に突然変異エラーを増加させる可能性があります。過剰なDNA損傷は、DNA修復中のエラーによるエピジェネティックな変化も増加させる可能性があります。 [37] [38]このような突然変異とエピジェネティックな変化は癌を引き起こす可能性があります。多くの癌で頻繁に見られるATMのエピジェネティックな欠陥は、それらの癌の進行に寄与している可能性があります。
減数分裂
ATMは減数分裂前期に機能します。[39]野生型のATM遺伝子は、体細胞（皮膚線維芽細胞など）と比較して、ヒトの精巣 で4倍のレベルで発現しています。 [40] マウスとヒトの両方で、ATM欠損は女性と男性の不妊症を引き起こします。ATM発現の欠損は、前期Iで重度の減数分裂の中断を引き起こします。[41] さらに、ATMを介したDNA DSB修復の障害は、マウスとヒトの卵母細胞の老化の原因である可能性が高いことが確認されています。[42] ATM遺伝子、およびその他の重要なDSB修復遺伝子の発現は、マウスとヒトの卵母細胞で加齢とともに低下し、この低下は原始卵胞でのDSBの増加と並行しています。[42] これらの知見は、ATMを介した相同組み換え修復が減数分裂の重要な機能であることを示しています。
阻害剤
現在、いくつかの ATM キナーゼ阻害剤が知られており、そのうちのいくつかはすでに臨床試験中です。[43] [44] [45]最初に発見された ATM 阻害剤の 1 つはカフェインで、IC 50は 0.2 mM で、PIKKファミリー内での選択性は低いです。[46] [47] ワートマニンは ATM の不可逆的な阻害剤であり、他の関連する PIKK および PI3K キナーゼに対して選択性はありません。[48]最も重要な阻害剤のグループは、3-メチル-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ [4,5-c] キノリン-2-オン スキャフォールドに基づく化合物です。最初の重要な代表例はダクトリシブ(NVP-BEZ235) で、ノバルティスによって選択的 mTOR/PI3K 阻害剤として初めて発表されました。[49]その後、ATM、DNA-PK、ATR などの他の PIKK キナーゼも阻害することが示されました。[50]アストラゼネカ（AZD0156、AZD1390）、メルク（M4076）、ディミトロフらによる様々な最適化の取り組みにより、より強力なATM阻害剤が開発されました。[51] [52] [53]
インタラクション
変異型毛細血管拡張性運動失調症は、以下のものと相互作用することが示されています。
テフ
ショウジョウバエのTefuタンパク質は、ヒトのATMタンパク質の構造的および機能的相同体である。[78] Tefuは、ATMと同様に、卵母細胞におけるDNA修復と正常なレベルの減数分裂組換え に必要である。
参照
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外部リンク
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- ショウジョウバエのテロメア融合 - インタラクティブフライ
- GeneReviews/NCBI/NIH/UW の毛細血管拡張性失調症に関するエントリー
- 毛細血管拡張性失調症に関する OMIM エントリ
- UCSC ゲノム ブラウザのヒト ATM ゲノムの位置と ATM 遺伝子の詳細ページ。
- PDBe-KBのUniProt : Q13315 (セリンタンパク質キナーゼ ATM)のPDBで入手可能なすべての構造情報の概要。
