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| エイリアス | MDC1、NFBD1、DNA損傷チェックポイント1のメディエーター | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム：607593; MGI : 3525201;ホモロジーン: 67092;ジーンカード：MDC1; OMA :MDC1 - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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DNA損傷メディエーターチェックポイントタンパク質1は、2080アミノ酸長のタンパク質で、ヒトでは染色体6の短腕（p）に位置するMDC1 遺伝子[5] [6] [7]によってコードされています。MDC1タンパク質は、S期内およびG2/M細胞周期チェックポイントの調節因子であり、DNA損傷部位に修復タンパク質をリクルートします。腫瘍抑制タンパク質p53と関連して、細胞の生存運命を決定することに関与しています。このタンパク質は、BRCTドメイン1を持つ核因子（NFBD1）とも呼ばれています。
関数
DNA損傷応答における役割
MDC1遺伝子は、DNA 損傷応答 (DDR) 経路の一部であるMDC1核タンパク質をコードします。DDR 経路は、真核細胞が損傷した DNA、具体的には電離放射線や化学的染色体異常誘発物質によって引き起こされるDNA二本鎖切断(DSB) に応答するメカニズムです。[8]哺乳類細胞の DDR は、キナーゼ、およびメディエーター/アダプター因子で構成されています。[9]哺乳類細胞では、DDR は、キナーゼとして機能するタンパク質、またはキナーゼをリン酸化ターゲットにリクルートするメディエーター/アダプターのいずれかとして機能するタンパク質で構成される経路のネットワークです。これらの因子は連携してDNA 損傷を検出し、修復メカニズムを通知するとともに、細胞周期チェックポイントを活性化します。[9] DDR における MDC1 の役割は、DNA 損傷部位で他の DDR タンパク質の複合体を仲介するメディエーター/アダプタータンパク質として機能することと、PST ドメインを介して DNA 損傷を修復することです。[10 ]
細胞が電離放射線に曝露されると、そのクロマチンはDSBによって損傷を受け、DDR が誘発されます。DDR はMRN 複合体から始まり、損傷した DNA 上の曝露されたH2AXヒストンにATM キナーゼをリクルートします。ATMはH2AXヒストンのC末端をリン酸化します(リン酸化 H2AX ヒストンは一般に γH2AX と呼ばれます)。そして、それらはDNA 損傷部位を強調するエピジェネティック フラグになります。MDC1 タンパク質の SDT ドメインはカゼインキナーゼ 2 (CK2) によってリン酸化され、別のMRN 複合体に結合できるようになります。MDC1 タンパク質は BRCT ドメインを介して γH2AX フラグに結合することで DNA 損傷を感知し、結合したMRN 複合体を損傷 DNA 部位に運び、別のATM キナーゼのリクルートと保持を促進します。 2番目のATMキナーゼはMDC1のTQXFドメインをリン酸化します。これにより、E3ユビキチンリガーゼRNF8がリクルートされ、DSB付近のヒストンがユビキチン化され、DDRの他の因子による損傷部位周辺のクロマチンのさらなるユビキチン化が開始されます。このDDR因子の凝集とリン酸化およびユビキチン化されたヒストンの集中は、DNA損傷焦点または電離放射線誘発性焦点と呼ばれ[9]、MDC1の主な役割はDNA損傷焦点の形成を調整することです。このタンパク質は、DNA損傷に反応してS期内およびG2/M期の細胞周期チェックポイントを活性化するために必要です。
アポトーシスにおける役割
MDC1 は、腫瘍抑制タンパク質p53のアポトーシス活性を直接阻害することで、抗アポトーシス特性を発揮します。ATMキナーゼとChk2 がp53 の Ser-15 および Ser-20 残基をリン酸化して p53 を活性化し、E3 ユビキチンタンパク質リガーゼMDM2から解離させることで安定化させると、DNA 損傷によってアポトーシスが誘導されます。[11] MDC1 は、 2 つの方法で p53 を阻害することで、抗アポトーシス活性を発揮します。MDC1 タンパク質は、p53 トランス活性化ドメインをブロックする BRC1 ドメインを介して p53 の N 末端に結合します。MDC1はまた、p53 のアポトーシス活性に必要な p53 Ser-15 残基のリン酸化レベルを低下させることで、p53 を不活性化することもできます。肺癌細胞株（A549細胞）の研究では、siRNAでMDC1タンパク質レベルを低下させた場合、遺伝毒性物質に対するアポトーシスが増加することが示された。[11]
減数分裂における役割
哺乳類の雌では、他の種類の細胞には見られない減数分裂のユニークな特徴として、減数分裂Iの前期段階での停止が長期化することが挙げられます。 [12]卵母細胞では、DNA二本鎖切断は、紡錘体極から染色体へのCIP2A -MDC1- TOPBP1複合体の微小管依存性リクルートメントを伴うプロセスによって、減数分裂I中に修復されます。[12]
MDC1タンパク質の喪失
siRNAを用いたヒト細胞研究やマウスのノックアウト研究によるMDC1タンパク質の阻害または喪失は、細胞レベルと生物レベルの両方でいくつかの欠陥を示している。MDC1を欠くマウスは体が小さく、雄が不妊で、放射線に敏感で、腫瘍にかかりやすい。ノックアウトMDC1マウス細胞およびサイレンシングされたヒト細胞は放射線に敏感で、S期内およびG2/Mチェックポイントを開始できず、電離放射線誘発性フォーカスを生成できず、DRRキナーゼ（ATM、CHK1、CHK2）によるリン酸化が不十分で、相同組み換えに欠陥があった。サイレンシングされたMDC1を持つヒト細胞はまた、ランダムなプラスミド統合、アポトーシスの減少、有糸分裂の遅延を示した。[9]
インタラクション
MDC1 は以下と相互作用することが示されています:
MDC1は核内のmRNAまたはポリアデニル化RNAにも結合する。[15]
タンパク質構造
MDC1タンパク質には、N 末端から C 末端の順にリストされている次のドメインが含まれています。
- フォークヘッド関連ドメイン（FHA）、N末端ドメインはアミノ酸残基54と105の間にある
- SDT (または SDTD) - このドメインはアミノ酸 218 と 460 の間にあります。
- TQXF - このドメインはアミノ酸 699 と 768 の間にあります。
- PST - このドメインはアミノ酸残基 114 と 1662 の間にあります。
- BRCA 1 C末端（BRCT）ドメインであり、アミノ酸1891と2082の間にあります。
- FHAドメイン
- 他のDRR因子のFHAドメインとは異なり、MDC1のFHAドメインは十分に特徴づけられていない。DSB修復、S期内およびG2/M期チェックポイントに関与していると考えられているが、具体的なメカニズムはまだ明らかにされていない。FHAドメインには、ATM、CHK2、RAD51など、MDC1-FHA相互作用因子と推定されるものもいくつかある。[9]
- SDTドメイン
- SDTドメインがリン酸化されると、MRN複合体（MRE11/RAD50/NBS1で構成）に結合し[16] 、 MRN複合体をDSBクロマチンに結合したままにする役割を果たします。 [17] [18] [19]このドメインはMRN複合体のNBS1とともに、S期内チェックポイントとG2/Mチェックポイントの活性化に必要ですが、チェックポイント制御の分子メカニズムにおける役割は解明されていません。[9]
- TQXF ドメイン
- このドメインは、3+位に4つのトレオニン-グルタミンとフェニルアラニンがあることが特徴です。[9] ATMはこのドメインをリン酸化して、E3ユビキチンリガーゼであるRNF8に結合できるようにします。このMDC1/RNF8カップリングは、RNF168、53BP1、BRCA1などの他のDDR因子のリクルートメントを促進します。[9] TQXFはG2/Mチェックポイントを適切に通過するために重要ですが、MDC1とRNF8がG2/Mチェックポイントを制御する分子メカニズムはまだ解明されていません。
- PSTドメイン
- PSTドメインはプロリン-セリン-スレオニンモチーフの繰り返しで構成されています。このドメインは相同組換えと非相同末端結合の両方によるDNA修復に役割を果たしますが、損傷したDNAの修復を促進するメカニズムはまだわかっていません。[10]
- BRCTドメイン
- MDC1 上の BRCT ドメインは、損傷したクロマチンの γH2AX に直接結合します。BRCT ドメインは、MDC1 の C 末端からリンカー領域を介して伸びる α/β フォールドを作成します。これは、γH2AX 上の Glu、Tyr モチーフに続いてリン酸化 Ser 残基に優先的に結合します。[20]このドメインは、サイクリンを分解するE3ユビキチンリガーゼである後期促進複合体(APC/C)にも結合します。[21] BRCT ドメインは、複製の終わりにTopo IIαに結合することで脱連鎖チェックポイントの調節に関与し、姉妹クロマチンが完全に分離するまで G2 周期で細胞を停止します。[22] BRCT ドメインは、腫瘍抑制因子p53とも相互作用し、そのトランス活性化ドメインをブロックすることで p53 を阻害するとともに、MDM2によるp53の不活性化を助けます。[11]
規制
MDC1は、がん遺伝子 AKT1によって間接的にダウンレギュレーションされます。AKT1は、 MDC1 mRNAの3'末端を標的として翻訳を阻害するマイクロRNA -22（miR-22 ）の発現を活性化します。乳がん、肺がん、前立腺がんなどいくつかのがんにおいて観察されるAKT1の異常な過剰発現は、MDC1の産生を減少させ、続いてゲノムの不安定化と腫瘍形成能の増加をもたらします。[23]
がんにおける役割
MDC1は腫瘍抑制因子であると考えられています。マウスのノックアウト研究では、MDC1が失われると腫瘍の発達が増加することが示されています。MDC1タンパク質レベルの減少は、多数の乳がんおよび肺がんにおいて観察されています。[ 24] [25] A549細胞ヒト肺がん株[11] 、複数の食道がん細胞株（TE11、YES2、YES5）[26] 、および子宮頸がん細胞株（HeLa、SiHa、およびCaSki）[27]を含むさまざまなヒトがん細胞株に関するいくつかの研究では、 siRNAで内因性MDC1タンパク質レベルをノックダウンすると、抗がん剤（アドリアマイシンおよびシスプラチン）に対する感受性が増加することが示されています。 MDC1 は、細胞周期チェックポイント、DDR、p53 腫瘍抑制など、がん細胞によって悪用されることが多いいくつかの経路に関与しているため、MDC1 を標的とするがん治療は、強力な放射線増感剤および化学増感剤となる可能性があります。
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