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5-ヒドロキシエイコサテトラエン酸（5-HETE、5( S )-HETE、または5S - HETE）はエイコサノイド、すなわちアラキドン酸の代謝産物です。これはヒトや他の動物種の様々な細胞で産生されます。これらの細胞は、生成された5( S )-HETEを5-オキソエイコサテトラエン酸（5-oxo-ETE）、5( S ),15( S )-ジヒドロキシエイコサテトラエン酸（5( S ),15( S )-diHETE）、または5-オキソ-15-ヒドロキシエイコサテトラエン酸（5-oxo-15( S )-HETE）に代謝する可能性があります。
5( S )-HETE、5-oxo-ETE、5( S ),15( S )-diHETE、および5-oxo-15( S )-HETEは、効力は異なるものの、細胞を活性化する共通のメカニズムと共通の活性セットを共有しています。したがって、これらは構造的に関連する代謝産物のファミリーです。動物実験および限られたヒト実験では、この代謝産物ファミリーが、急性炎症反応およびアレルギー反応の亢進に寄与するホルモン様自己分泌および傍分泌シグナル伝達物質として機能することが示唆されています。この役割において、これらの代謝産物は自然免疫系の構成要素である可能性があります。
試験管内研究では、5( S )-HETEおよび／またはそのファミリーメンバーが、特定のがんの増殖促進、骨吸収の刺激、アルドステロンおよびプロゲステロンの分泌シグナル伝達、分娩誘発、および動物やヒトにおけるその他の反応への寄与にも関与している可能性が示唆されている。しかしながら、これらの反応、ならびに炎症およびアレルギーにおける5( S )-HETEファミリーメンバーの役割は未解明であり、さらなる研究が必要である。
5( S )-HETEファミリーの中で、5( S )-HETEは最初に発見され、他のメンバーよりもはるかに徹底的に研究されてきたため、このファミリーの中で優先的に扱われています。しかし、5-oxo-ETEはこのファミリーの中で最も強力なメンバーであり、生理学および病理学の観点から重要なメンバーである可能性があります。5-oxo-ETEは近年の研究で注目を集めています。
5-ヒドロキシエイコサテトラエン酸は、その5-ヒドロキシ残基の( S )配置を示すために、より正確には5( S )-ヒドロキシエイコサテトラエン酸または5 ( S )-HETE)と表記され、その立体異性体である5( R )-ヒドロキシエイコサテトラエン酸(すなわち、5( R )-HETE)とは区別されます。初期の文献では5( R )-HETEがほとんど考慮されていなかったため、5( S )-HETEはしばしば5-HETEと呼ばれていました。この慣習は時折継続しています。 5( S )-HETEのIUPAC名である( 5S ,6E , 8Z , 11Z , 14Z ) -5-ヒドロキシイコサ-6,8,11,14-テトラエン酸は、S-ヒドロキシルキラリティだけでなく、4つの二重結合それぞれのシス-トランス異性体幾何も表記することで、5( S )-HETEの構造を明確に定義しています。Eはトランス、Zはシス二重結合幾何を表します。文献では、5( S )-HETEの別名として、5( S )-ヒドロキシ-6E , 8Z ,11Z , 14Z-エイコサテトラエン酸という、紛れもない別の名称がよく使われています。
ノーベル賞受賞者のベングト・I・サミュエルソンと同僚は、 1976年にウサギの好中球によって作られるアラキドン酸の代謝産物として5( S )-HETEを初めて記述した。[ 1 ]数年後、ヒト好中球の細胞質カルシウムの上昇、走化性、および細胞同士の凝集によって示される細胞表面接着性の増加を刺激することが発見され、生物学的活性が関連付けられた。[ 2 ]好中球によって作られるアラキドン酸代謝産物であるロイコトリエン B4 (LTB 4 ) もヒト好中球のカルシウム上昇、走化性、自己凝集を刺激し、5( S )-ヒドロキシエイコサテラエノエートであるという点で 5( S )-HETE と構造的に類似していることから、 5( S )-HETE は LTB 4と同じ細胞表面受容体、すなわちロイコトリエン B4 受容体を介して細胞を刺激すると考えられていた。しかし、好中球に関するさらなる研究により、5( S )-HETE は LTB 4や他のさまざまな好中球刺激とは異なる受容体を介して作用することが示された。この 5( S )-HETE 受容体はオキソエイコサノイド受容体 1 (OXER1 と略記) と呼ばれている。[ 3 ] [ 4 ]
5( S )-HETEは、n-6多価不飽和脂肪酸であるアラキドン酸（すなわち5Z , 8Z , 11Z , 14Z-エイコサテトラエン酸）の細胞代謝産物であり、ALOX5（アラキドン酸-5-リポキシゲナーゼ、5-リポキシゲナーゼ、5-LO、および5-LOXとも呼ばれる）によって生成される。ALOX5はアラキドン酸をヒドロペルオキシド誘導体であるアラキドン酸5-ヒドロペルオキシド、すなわち5( S )-ヒドロペルオキシ-6E , 8Z , 11Z ,14Z-エイコサテトラエン酸（5( S )-HpETE）に代謝する。5( S )-HpETEはその後放出され、遍在する細胞ペルオキシダーゼによって5( S )-HETEに急速に変換される可能性がある。
あるいは、5( S )-HpETEはさらに代謝されてそのエポキシドである5(6)-オキシド-エイコサテトラエン酸、すなわちロイコトリエンA4（5S , 6S-エポキシ-7E ,9E , 11Z , 14Z-エイコサテトラエン酸または5S - 5,6-オキシド-7E , 9E , 11Z , 14Z-エイコサテトラエン酸）になる。ロイコトリエンA4は、ロイコトリエンA4ヒドロラーゼによってロイコトリエンB4に、またはロイコトリエンC4シンターゼによってロイコトリエンC4にさらに代謝される。最後に、ロイコトリエンC4はロイコトリエンD4に、そしてロイコトリエンE4に代謝される。[ 5 ] 特定の細胞や組織によって作られるこれらの代謝物の相対量は、適切な酵素の相対的な含有量に大きく依存する。
細胞による5( S )-HETEの選択的合成(すなわち、5( R )-HETE の同時合成を伴わない 5( S )-HETE の合成) は、その生成酵素である ALOX5 の存在とレベルに依存し、一般的にそれに比例します。ヒト ALOX5 は、自然免疫応答を調節する細胞、特に炎症やアレルギーに関与する細胞で高発現しています。そのような細胞の例としては、好中球、好酸球、B リンパ球、単球、マクロファージ、肥満細胞、樹状細胞、および動脈硬化組織の単球由来泡沫細胞などがあります。[ 5 ] ALOX5 は他の多くの細胞型でも発現していますが、通常は比較的低レベルです。これらの細胞による 5( S )-HETEの産生は、通常生理機能に寄与しています。しかし、ALOX5は、前立腺、肺、結腸、大腸、膵臓などの特定の種類のヒト癌細胞において、悪性形質転換の結果として高レベルで過剰発現することがある。これらの細胞では、ALOX5依存的な5( S )-HETEの産生は、癌細胞の増殖と拡散を促進するという病理学的機能を果たしていると考えられる。[ 6 ] [ 7 ] [ 8 ] [ 9 ]
5( S )-HETEは、非酵素的酸化反応の結果として、 5( R )-HETEおよびその他多数の(S,R) -ヒドロキシ多価不飽和脂肪酸と組み合わさって生成されることもある。これらの生成物は、酸化ストレスにさらされたあらゆる組織で生成される可能性がある。[ 10 ] [ 11 ]
5( S )-ETEは、その固有の活性に加えて、他の生物活性物質に変換される中間体としても機能します。最も重要なのは、5-ヒドロキシエイコサノイドデヒドロゲナーゼ（すなわち5-HEDH）が5( S )-HETEの5-ヒドロキシ残基をケトン残基に変換して5-オキソエイコサテトラエン酸（すなわち5-オキソ-6E , 8Z , 11Z , 14Z-エイコサテトラエン酸、略称5-オキソ-ETE）を生成することです。5-HEDHは、可逆的に作用するNADP + / NADPH依存性酵素であり、以下の反応を触媒します。
5-HEDHは双方向的に作用します。NADH +が過剰に存在する場合は、5( S )-HETEを優先的に5-oxo-ETEに酸化しますが、NADPHが過剰に存在する場合は、5-oxo-ETEを優先的に5( S )-HETEに還元します。細胞は通常、NADPHをNADP +よりもはるかに高いレベルで維持しているため、5-oxo-ETEはほとんど、あるいは全く生成しません。しかし、酸化ストレスを受けると、細胞はNADPHよりもNADH +のレベルが高くなり、5-oxo-ETEを優先的に生成します。さらに、in vitro研究では、細胞は5( S )-HETEを5-NEDHとNADP +を高レベルで含む細胞に転送し、転送された5( S )-HETEを5-oxo-ETEに変換できることが示されています。 5-oxo-ETEは、酸化ストレス条件下、またはALOX5が豊富な細胞が5( S )-HETEを上皮細胞、内皮細胞、樹状細胞、およびALOX5活性がほとんどまたは全くないものの5-NEDHとNADP+のレベルが高い特定の（例えば前立腺、乳房、肺）癌細胞に転送できる条件下で、生体内で優先的に形成されることが示唆されている。5-oxo-ETEは5(S)-HETEよりも30～100倍強力であるため、 5 -HEDHの主な機能は5-HETE産生の生物学的影響を増大させることである可能性がある。[ 12 ]
細胞は5-( S )-HETEを他の方法で代謝します。細胞は以下を使用する可能性があります。[ 12 ] [ 2 ] [ 13 ] [ 14 ] [ 15 ]
上記の生成物の一部を生成する代替経路には、次のものが含まれます。a ) CYP1A1、CYP1A2、CYP1B1、およびCYP2S1などのシトクロムP450 （CYP）酵素による5( S )-HpETEの5-oxo-ETEへの代謝。b )ヘムまたはその他の脱水剤による5-HETEの非酵素的5-oxo-ETEへの変換。c ) 5( S ),15( S )-ジヒドロキシイコサテトラエン酸の5-HEDHベースの酸化による5 -oxo- 15( S )-ヒドロキシ-ETEの生成。d ) ALOX5による15-ヒドロキシイコサテトラエン酸（ 15( S )-HETE）への攻撃による5( S ),15( R )-ジヒドロキシエイコサテトラエン酸の生成。e) 5-oxo-ETE のアラキドン酸 15-リポキシゲナーゼ-1 またはアラキドン酸 15-リポキシゲナーゼ-2 に基づく代謝による5-oxo-15(S)-ヒドロキシエイコサテトラエノエート (5-oxo-15( S ) -ヒドロキシ-ETE ) の生成、およびf)マウスマクロファージの50-60キロダルトンの細胞質タンパク質の作用による 5( S )-HpETE および 5( R )-HpETEの5-oxo-ETE への変換。[ 12 ]
5( S )-HETEファミリーのメンバーは、ALOX5の他の主要産物、すなわちロイコトリエンB4、ロイコトリエンC4、ロイコトリエンD4、ロイコトリエンE4、リポキシンA4 、およびリポキシンB4によって標的とされる受容体とは異なる、細胞を刺激するための共通の受容体ターゲットを共有しています。これと5( S )-HETEファミリーの他のメンバーは、主に専用のGタンパク質共役受容体であるオキソエイコサノイド受容体1（すなわちOXER1、OXE、OXE-R、hGPCR48、HGPCR48、またはR527受容体とも呼ばれる）に結合して活性化することにより細胞を刺激します。[ 12 ] [ 16 ] OXER1は、Giαサブユニット（Gαi）とGβγ複合体（Gβγ）からなるGタンパク質複合 体と共役します。 OXER1は5-( S )-HETEファミリーメンバーに結合すると、このGタンパク質複合体をGαiとGβγ成分に解離させ、Gβγが細胞機能応答につながるシグナル経路を活性化する成分であると考えられる。[ 12 ] OXER1によって刺激される細胞活性化経路には、カルシウムイオンを動員し、MAPK/ERK、p38マイトジェン活性化プロテインキナーゼ、細胞質ホスホリパーゼA2、PI3K / Akt、およびプロテインキナーゼCβとεを活性化する経路が含まれる。[ 12 ] [ 17 ] OXER1受容体への結合、活性化、およびそれによって細胞応答を刺激する5-oxo-ETE、5-oxo-15( S )-HETE 、 5 ( S )-HETE、5( S ),15( S )-diHETE、5 - oxo-20-hydroxy-ETE、5( S ),20-diHETE、および5,15-dioxo-ETEの相対効力は、それぞれ約100、30、5～10、1～3、1～3、1、および<1である。[ 3 ] [ 17 ] [ 18 ]
5-HETEファミリーのアゴニストとそのOXER1受容体のヒトの生理機能と疾患における役割を証明する進歩は、これまで試験されたマウス、ラット、その他の齧歯類がOXER1を欠いているため困難になっている。齧歯類は、これらの問題を調査するための最も一般的なin vivoモデルである。OXER1は、非ヒト霊長類、その他多くの哺乳類、および様々な魚類で発現しており、OXER1を発現し5-oxo-ETEを生成するネコのアレルギー性気道疾患モデルが、最近、このような研究のために開発された。[ 17 ] [ 19 ]いずれにせよ、培養マウスMA-10ライディッヒ細胞は、5-oxo-ETEに反応するものの、OXER1を欠いている。この細胞、およびマウスや他の齧歯類の 5-oxo-ETE に対する反応は、OXER11 に密接に関連する受容体、すなわちマウスのナイアシン受容体 1、Niacr1 によって媒介されることが示唆されている。Niacr1 はOXER1 のオルソログであり、ナイアシンの G タンパク質共役型受容体であり、5-oxo-ETE に反応する。[ 20 ]また、脂肪酸の G タンパク質共役型受容体であるマウスのヒドロキシカルボン酸 (HCA) ファミリーの G タンパク質共役型受容体、HCA1 ( GPR81 )、HCA2 ( GPR109A )、および HCA3 ( GPR109B ) の 1 つ以上が、齧歯類の 5-oxo-ETE に対する反応に関与している可能性も示唆されている。[ 20 ] 5-オキソ-ETEおよびおそらくその類似体に対するヒト細胞の反応には、少なくとも一部のケースでは、これらの受容体の1つ以上が関与している可能性がある。
5-オキソ-15( S )-ヒドロキシ-ETE、そして程度は低いものの5-オキソ-ETEもペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γ （PPARγ）に結合して活性化するが、5( S )-HETEは結合しない。オキソ類似体によるOXER1受容体とPPARγの活性化は、細胞に対して相反する効果をもたらす可能性がある。例えば、5-オキソ-ETE結合OXER1は様々な種類のヒト癌細胞株の増殖を刺激する一方、5-オキソ-ETE結合PPARγは増殖を阻害する。[ 21 ]
5( S )-HETEがヒト好中球膜のホスファチジルエタノールアミン画分にアシル化されると、これらの細胞が好中球細胞外トラップ、すなわち血液中を循環し細菌を捕捉する能力を持つ好中球由来の抗菌タンパク質を含む細胞外DNA足場を形成するのを阻害する。この阻害がOXER1の関与を反映しているとは考えにくい。[ 22 ] 5-オキソ-ETEは、OXER1が関与していないと思われるがそれ以外は不明なメカニズムによって、収縮したヒト気管支を弛緩させる。[ 17 ] [ 23 ]
5( S )-HETEおよび他のファミリーメンバーは、感染に対する宿主免疫防御に関与するが関節炎などの異常な炎症性免疫応答にも関与する白血球の一種である刺激を受けたヒト多形核好中球（PMN）によって作られるアラキドン酸の産物として最初に検出されました。その後まもなく、これらの細胞を刺激して遊走（すなわち走化性）、脱顆粒（すなわち顆粒の抗菌性および組織損傷性の内容物を放出）、殺菌性および組織損傷性の活性酸素種を生成し、自然免疫系の他の防御的および炎症性応答を起こすことも活性であることがわかりました。例えば、グラム陰性菌であるサルモネラ・トリフィムリウムや、グラム陰性菌の外表面に存在するリポ多糖は、ヒト好中球による5( S )-HETEおよび5-オキソ-ETEの産生を促進する。これらのファミリーメンバーは、自然免疫系の別の血液細胞であるヒト単球を刺激し、炎症促進性CCケモカインである単球走化性タンパク質-1および単球走化性タンパク質-3と相乗的に作用して、単球の機能を刺激する。5-オキソ-ETEは、炎症の調節においてPMNと役割を共有する他の2種類の細胞、ヒトリンパ球および樹状細胞も刺激する。また、生体内研究では、ヒトボランティアの皮膚に5-オキソ-ETEを注射すると、PMNおよび単球由来マクロファージが局所的に蓄積することが示されている。[ 17 ] さらに、1 つ以上の 5( S )-HETE ファミリーメンバーの産生、およびヒト OXER1 受容体のオルソログの発現は、イヌ、ネコ、ウシ、ヒツジ、ゾウ、パンダ、オポッサム、フェレットなどのさまざまな哺乳類種、およびいくつかの魚類種で起こります。たとえば、実験的に誘発された喘息を患っているネコは、肺洗浄液中に 5-oxo-ETE を蓄積し、ネコの白血球は oxer1 依存性メカニズムによって 5-oxo-ETE を産生し、また 5-oxo-ETE に反応します。また、ゼブラフィッシュでは、浸透圧障害によって引き起こされる組織損傷に対する炎症反応に OXER1 オルソログと明らかに 5-oxo-ETE が必要です。[ 12 ] [ 24 ] [ 19 ]
上記の結果は、5-oxo-ETEファミリーのメンバーとOXER1受容体またはそのオルソログが、ヒトや他の動物種における微生物からの防御、損傷した組織の修復、および病理学的炎症反応に寄与する可能性があることを示唆している。[ 12 ] しかし、マウスや他の齧歯類にはOXER1オルソログが存在しない。齧歯類の組織は5-oxo-ETEに反応性を示すものの、齧歯類のような貴重な疾患動物モデルにoxer1またはその他の明確な5-oxoETE受容体が存在しないことが、5-oxo-ETEの生理学的および病理学的役割の理解の進歩を妨げてきた。[ 19 ]
アレルギー反応に関与する以下のヒト細胞型または組織は、5-HETE（立体異性体は通常定義されない）を産生する：喘息患者および非喘息患者から分離された肺胞マクロファージ、血液から分離され抗IgE抗体で刺激された好塩基球、肺から分離された肥満細胞、培養肺動脈内皮細胞、分離されたヒト肺血管、および特定の抗原で刺激されたアレルゲン感作ヒト肺検体。[ 17 ] [ 25 ]さらに、培養ヒト気道上皮細胞株、正常気管支上皮、および気管支平滑筋細胞は、5( S )-HETEを5-oxo-ETEに変換する反応で、酸化ストレスによって大幅に増加し、これはアレルギー性炎症反応の一般的な要素である。[ 17 ]最後に、5-HETEは喘息患者の気管支肺胞洗浄液中に見られ、5-oxo-ETEはアレルゲン誘発性気管支痙攣を起こしているネコの気管支肺胞洗浄液中に見られる。[ 17 ] [ 19 ] [ 26 ]
5-HETEファミリーの代謝物の中で、5-oxo-ETEはアレルギー反応に最も関与している可能性が高いメンバーとして挙げられています。アレルギー反応に関与する細胞型であるヒト好酸球顆粒球の走化性、顆粒結合組織損傷酵素の放出、および組織損傷活性酸素種の産生を刺激する効力が非常に高いのです。[ 17 ]また、好酸球を刺激して細胞質ホスホリパーゼA2（ PLA2G4A ） を活性化させ、それによって血小板活性化因子（PAF）や5-HETEファミリーの代謝物を生成する可能性も非常に高いのです。[ 17 ] [ 27 ] PAF 自体がヒトのアレルギー反応のメディエーターとして提案されており、ヒト白血球では 5-HETE ファミリー代謝物と同時に形成され、これらの代謝物、特に 5-oxo-ETE と相乗的に作用して好酸球を刺激します。[ 17 ] [ 28 ] [ 29 ] [ 30 ] 5-Oxo-ETE は、アレルギー反応に寄与する少なくとも他の 4 つの潜在的因子、RANTES、エオタキシン、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、顆粒球コロニー刺激因子と相乗的に作用してヒト好酸球を刺激し、アレルギー反応に寄与する別の細胞型であるヒト好塩基球の走化性を強力に刺激します。[ 17 ]最後に、5-oxo-ETE は皮内注射後、ヒトの皮膚への好酸球の浸潤を刺激し (その作用は健常者と比較して喘息患者でより顕著である)、ブラウンノルウェーラットの気管に注入すると好酸球が肺に浸潤する。[ 17 ] これらの結果は、アレルゲンによる最初の組織損傷部位で生成された 5-oxo-ETE が標的細胞上の OXER1 を介して作用し、循環好酸球と好塩基球を肺、鼻腔、皮膚、およびおそらく他のアレルゲン沈着部位に引き寄せ、喘息、鼻炎、皮膚炎、およびその他のアレルギー反応部位に寄与することを示唆している。[ 17 ] [ 31 ]
ヒトにおける気道の気管支収縮（アレルゲン誘発性喘息の特徴）における5-HETEファミリーアゴニストの役割は現在不明である。5-HETEは単離したヒト気管支筋の収縮を刺激し、ヒスタミンによるこの筋肉の収縮能力を高め、モルモットの肺片を収縮させる。 [ 32 ] 5-Oxo-ETEもまた、モルモットから採取した新鮮な気管支、培養気管支、培養肺平滑筋の収縮反応を刺激するが、これらの研究とは正反対に、ヒトから単離した気管支を弛緩させることが報告されている。[ 23 ] [ 33 ] [ 34 ] 後者の気管支収縮反応はシクロオキシゲナーゼ-2阻害またはトロンボキサンA2受容体拮抗薬によって阻害されたため、5-oxo-ETE誘導によるこのトロンボキサンの産生によって媒介されていると考えられる。いずれにせよ、5-oxo-ETEのヒト気管支に対する弛緩作用にはOXER1は関与していないようである。[ 17 ]
5-oxo-ETEファミリーのアゴニストは、いくつかの種類のヒト癌の増殖にも寄与すると考えられています。これは、特定の培養ヒト癌細胞株の増殖を刺激する能力、これらの細胞株におけるOXER1 mRNAおよび/またはタンパク質の存在、これらの細胞株による5-oxo-ETEファミリーメンバーの産生、これらの細胞における5-リポキシゲナーゼの阻害による細胞死（すなわちアポトーシス）の誘導、および/またはヒト腫瘍から採取した組織における5-リポキシゲナーゼの過剰発現に基づいています。これらの研究により、少なくとも部分的に5-oxo-ETEファミリーのメンバーによって増殖が媒介されていると示唆されているヒト癌には、前立腺、乳房、肺、卵巣、および膵臓の癌が含まれます。[ 17 ] [ 21 ] [ 35 ] [ 36 ]
5( S )-HETEと5( S )-HpETEは、培養ラット卵巣球状細胞によるプロゲステロンの産生を刺激し[ 37 ] 、培養ラット精巣ライディッヒ細胞によるプロゲステロンとテストステロンの分泌を増強する。[ 38 ]両方の代謝産物は、環状アデノシン一リン酸刺激MA-10マウスライディッヒ細胞 によって作られ、これらの細胞を刺激してステロイド生成急性調節タンパク質を転写し、結果としてステロイドを生成する。[ 39 ] [ 40 ] これらの結果は、栄養ホルモン（例えば、黄体形成ホルモン、副腎皮質刺激ホルモン）がこれらのステロイド生成細胞を刺激して5( S )-HETEと5( S )-HpEPEを生成し、それがステロイド生成急性調節タンパク質の合成を増加させることを示唆している。後者のタンパク質は、ステロイド生成の律速段階であるミトコンドリアの外膜から内膜へのコレステロールの輸送を促進し、それによって栄養ホルモン誘導によるプロテインキナーゼAの活性化と連携してプロゲステロンとテストステロンを生成する。[ 41 ] この経路はヒトでも機能する可能性がある。ヒトH295R副腎皮質細胞はOXER1を発現し、5-oxo-ETEに反応してステロイド生成急性調節タンパク質メッセンジャーRNAの転写を増加させ、また明らかなOXER1依存性経路によってアルドステロンとプロゲステロンを生成する。[ 20 ]
ラット細胞とマウス細胞にはOXER1が存在しない。引用されているマウスMA-10細胞の5-oxo-ETEに対する応答は、OXER1のオルソログであるマウスナイアシン受容体1 、Niacr1（ナイアシンの活性を媒介するGタンパク質共役受容体）またはマウスヒドロキシカルボン酸（HCA）ファミリーのGタンパク質共役受容体であるHCA1（GPR81）、HCA2（GPR109A）、およびHCA3（GPR109B）の1つ以上によって媒介されることが示唆されている。[ 20 ]いずれにせよ、ヒトH295R副腎皮質細胞はOXER1を発現し、ステロイド生成急性調節タンパク質メッセンジャーRNAの転写の増加、および明らかなOXER1依存性経路によるアルドステロンとプロゲステロンの産生増加によって5-oxo-ETEに応答する。[ 20 ]
試験管内混合培養系では、5( S )-HETEは単球から放出され、サブナノモル濃度で破骨細胞依存性の骨吸収を刺激する。[ 42 ]また、マウス頭蓋骨器官培養では、形態形成タンパク質-2（BMP-2）誘導性の骨様結節形成を阻害する。[ 43 ] これらの結果から、5( S )-HETE、そしておそらくより強力に5-oxo-ETEが骨リモデリングの調節に寄与することが示唆される。
5( S )-HETEは、分娩中のヒト子宮内で濃度が上昇します。[ 44 ] 3～150 nMの濃度で、分娩前のヒト子宮下部から採取した子宮筋片の自発収縮率と全体的な収縮力の両方を増加させます。[ 45 ]また、in vitroシステムでは、羊膜または無傷の羊膜-絨毛膜-脱落膜を通過し、ヒトの分娩中にプロスタグランジンE2とともに羊膜から子宮へ移動する可能性があります。[ 46 ] これらの研究から、5( S )-HETEは、おそらくプロスタグランジンE2の確立された役割と協力し、ヒトの分娩開始に役割を果たしている可能性があることがわかります。
5( S )-HETEは尿細管糸球体フィードバックを調節することが報告されている。[ 47 ] 5( S )-HpETEはラット大脳皮質から調製したシナプトソーム膜標本のNa + /K + -ATPase活性を阻害し、それによってニューロン間のシナプス依存性コミュニケーションを阻害する可能性があることも報告されている。[ 48 ]
5( S )-HETEがホスファチジルエタノールアミンにアシル化されると、単離したヒト好中球によるスーパーオキシドアニオンの刺激産生とインターロイキン-8の放出が増加し、好中球細胞外トラップ（NETS）の形成が阻害されることが報告されている。NETSは血液中を循環する細菌を捕捉して中和を助ける。[ 22 ] 5( S )-HETEがヒト内皮細胞によってホスファチジルコリンおよびグリセロールエステルにエステル化されると、プロスタグランジン産生の阻害と関連していることが報告されている。[ 49 ]
