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| ＷＷＴＲ１ | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| 識別子 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| エイリアス | WWTR1、TAZ、WWドメインを含む転写調節因子1 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム：607392; MGI : 1917649;ホモロジーン: 9159;ジーンカード：WWTR1; OMA :WWTR1 - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| ウィキデータ | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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WWドメイン含有転写制御タンパク質1（WWTR1 [5]）は、PDZ結合モチーフを有する転写共活性化因子（TAZ）としても知られ、ヒトではWWTR1遺伝子によってコードされるタンパク質である。WWTR1は転写共制御因子として機能し、転写のみには影響を及ぼさない。[5]転写因子結合パートナーと複合体を形成すると、WWTR1は発生、細胞増殖および生存、ならびにアポトーシス阻害に関連する経路における遺伝子発現の促進を助ける。[6]異常なWWTR1機能は、癌を促進する役割に関連している。[7] [8] [9] WWTR1は、当初TAZという名前で特徴付けられたため、しばしばTAZと呼ばれる。ただし、WWTR1（TAZ）は、元々は公式遺伝子記号TAZを持ち、現在はTAFAZZINとなっている タンパク質タファジンと混同しないように注意する必要がある。
構造
WWTR1 には、プロリンリッチ領域、TEAD結合モチーフ、WW ドメイン、コイルドコイル領域、およびPDZ ドメイン結合モチーフを含むトランス活性化ドメイン (TAD)が含まれています。WWTR1 (TAZ) にはDNA 結合ドメインがないため、直接転写を駆動することはできません。WWTR1 は、別の転写共調節因子であるyes-related protein 1 (YAP)と構造相同性を維持しています。[5] YAP と TAZ は両方とも、コイルコイルドメインでの相互作用を通じて、ホモ二量体およびヘテロ二量体を形成できます。 [12] YAP と TAZ は転写因子と協力して組織形成を促進します。WWTR1 (TAZ) は、TEAD 結合モチーフを介して 4 つの TEA ドメインファミリーメンバー ( TEAD1 /2/ 3/ 4 ) や、プロリン-プロリン-X (任意のアミノ酸) -チロシン配列からなる PPXY モチーフを含む他のいくつかの因子など、さまざまな転写パートナーと相互作用します。このようなパートナーの例としては、Runx/PEBP2、AP2、C/EBP、c-Jun、Krox-20、Krox-24、MEF2B、NF-E2、Oct-4、p73などが挙げられ、これらはWWドメインを介してWWTR1と相互作用します。[6] C末端（アミノ酸165〜395） のトランス活性化ドメインは、転写効果を生み出す上で重要であることが示されました。[6]
関数
WWTR1 (TAZ) は胚発生と発生において重要な役割を果たしており、[13] [14]臓器の大きさの調節、[15] [16] [17] 幹細胞の再生、[18] 組織の再生、[19] [18] 骨形成、[20]血管新生[21]などが含まれます。これらの機能は、TEAD転写因子ファミリーの4つのメンバー、ペアボックス遺伝子3 (PAX3)、Runt関連転写因子 (RUNX1/) 2など、細胞の成長、移動、分化を促進する転写因子の共活性化によって影響を受けます。[ 15] [16 ] [17] WWTR1 (TAZ) とそのパラログであるYAPの増殖機能は、Hippoシグナル伝達経路によって制限されています。[22] [23] [24]この抑制経路はキナーゼシグナル伝達カスケードから成り、その中核はセリン-スレオニンキナーゼであるSTK3 / MST2とSTK4 / MST1で構成されており、これらが活性化して調節タンパク質であるSAV1と複合すると、 LATS1 / 2キナーゼがリン酸化されて活性化され、調節タンパク質であるMOB1と複合すると、YAP / TAZがリン酸化されて下流で不活性化されます。[14] [15] [25]このように、Hippo活性化は増殖遺伝子発現を減少させることで細胞増殖を停止させ、フェロトーシスによる細胞死の減少[26] [27]とアポトーシスによる細胞死の増加をもたらします。[14] [15]
YAPによる機能冗長性
類似点
WWTR1 (TAZ) は、yes 関連タンパク質 1 (YAP)と類似の構造配列および結合モチーフを有する。[11] YAP と TAZ は、既存の文献では機能的に重複しているとみなされることが多い。[11]どちらも臓器の大きさの発達、細胞移動、創傷治癒、血管新生、代謝、特に脂肪生成において役割を果たしている。[11] [28] YAP および TAZ の不活性化は、Hippo 経路のキナーゼ、すなわち LATS1 および LATS2 によるリン酸化によって起こる。 [11]これにより、調節タンパク質14-3-3の結合が誘導され、YAP/TAZ が核に局在するのを防ぎ、ユビキチン化の対象としてマークされ、その後のプロテアソームによる分解で認識される。[11]
違い
TAZはTEADとヘテロ二量体とヘテロ四量体の両方を形成して転写を開始できる（TAZ-TEADおよびTAZ-TEAD-TAZ-TEAD）が、YAPはYAP-TEADヘテロ二量体しか形成できない。[11]これらの違いにより、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（PPARγ）との相互作用による脂肪細胞分化の調節や、 RUNX2 （ Cbfa1としても知られる）などの骨特異的転写因子の転写共活性化による骨形成など、 TAZに独自の機能が付与される。 [11]さらに、TAZは、浸透圧ストレスを受けている腎細胞での転写を抑制するために、活性化T細胞核因子5（NFATC5）と独立して相互作用する。[11] YAPとTAZは両方とも、 TGF-βシグナル伝達を促進し、分化と発達を促進するために、 Mothers against decapentaplegic family転写因子（SMAD）複合体と結合しますが、このカスケードの伝達時にアップレギュレーションが発生するのはTAZのみです。[11] TAZは、核シャトルと転写を促進するためにSMAD2、SMAD3、またはSMAD4とのみ複合体を形成できますが、YAPはSMAD1およびSMAD7とも相互作用できます。[11]マウスの生体内研究では、機能的なTAZを欠損した動物は、YAP発現を欠損した動物よりも生存率が高いことが実証されています。[11]対照的に、YAPのサイレンシングは、TAZよりも細胞増殖、グルコース取り込み、および細胞周期停止に劇的な効果をもたらしました。[11]非小細胞肺癌（NSCLC）細胞株で調べたところ、WWTR1は細胞外マトリックス（ECM）の組織化と接着を維持し、細胞分裂と細胞周期進行遺伝子をより厳密に制御するYAPよりも移動を制御しました。[11]
タンパク質相互作用
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臨床的意義
病気における役割
WWTR1 は、がんを含む多くの炎症性疾患に関与していることが指摘されています。
がん
WWTR1（TAZ）は、遺伝子発現と組織学的発現が高いこと、動物実験と患者データで転移の増加と生存率の低下との相関関係があることから、黒色腫、頭頸部扁平上皮癌、乳癌、非小細胞肺癌など、さまざまな癌に関与していると考えられています。[9]構造的に類似した共調節因子YAPとともに、多くの研究で、腫瘍形成の促進、腫瘍代謝の変化、治療介入に対する抵抗性の生成におけるその役割が説明されています。[8] [9] [33] [34]特に、TAZの過剰発現は、シスプラチン 化学療法とPD-1抗体による免疫療法に対する抵抗性を付与しました。[33]
薬物ターゲットとして
YAP と TAZ の機能は、がん治療におけるいくつかの治療法のターゲットとなっています。
Hippoシグナル伝達アゴニストであるC19は、MST1/2およびLATS1/2のリン酸化を増加させ、その結果、YAP/TAZの下流での不活性化が促進される。チアゾビビン、ククルビタシンI、ダサチニブ、フルバスタチン、パゾパニブを用いて細胞外マトリックスの硬さと張力を調節すると、YAP/WWTR1の核への移行を阻害することで乳がん細胞株において良好な結果が得られた。[35]エピネフリンやグルカゴンなどの正常な生理機能のために合成される内因性ホルモン因子も、Hippo経路の活性化を促進することで、YAP/TAZ機能に対する同様の阻害効果があることが実証されている。[35]コレステロール阻害剤の一種であるスタチンは、Hippo経路の上流阻害を指示する酵素であるRhoファミリーのGTPase（Rho-GTPase）を阻害することが示されており、乳がん細胞とヒト肺腺がん細胞の増殖を減弱させる同様の効果を示した。[35]スタチンは、コレステロールを形成する脂質構成要素とRho-GTPaseを細胞膜に固定する脂質鎖を合成するメバロン酸経路におけるメバロン酸の前駆体である3-ヒドロキシ-3-メチルグルタリル補酵素A還元酵素（HMG-CoA還元酵素）を阻害する。 [ 9 ] Rho - GTPaseであるRasファミリーホモログA（RhoA）は、プレニル化（疎水性基の付加による翻訳後修飾）によって活性化され、 Hippo経路の活性を低下させる細胞骨格要素の調節に部分的に関与している。[9]チアゾビビンでRhoキナーゼを標的にしたり、スタチンでメバロン酸経路を介した脂質合成を標的にすることで、RhoAが阻害され、Hippoキナーゼ活性の増加がYAP/TAZによる増殖を制限する可能性があります。[9] [35]チロシンキナーゼは増殖経路でシグナルを発し、その中にはSrcファミリーキナーゼなどのYAP/TAZ機能を促進するものや、YAP機能に関連するYesチロシンキナーゼが含まれます。ダサチニブやパゾパニブなどの阻害剤でチロシンキナーゼを標的にすることは、がんに対してある程度の効果を示しています。[9]
TEADファミリーの転写パートナーとの相互作用を標的としたYAP/TAZ機能の阻害も研究されている。[35] [36]これには、皮膚がん、特に黒色腫の治療薬として研究されたベルテポルフィンの使用が含まれるが、前臨床研究を超えることはなかった。[35]
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