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AP2アダプター複合体は、細胞膜上で働き、クラスリンを介したエンドサイトーシスで貨物を内部化する多量体タンパク質です。[1]これは4つのアダプチンの安定した複合体で、コアドメインと、ポリペプチドリンカーによってコアドメインに結合した2つの付属ドメインを持つ構造を形成します。これらの付属ドメインは「耳」と呼ばれることもあります。コアドメインは膜と内部化される貨物に結合します。αおよびβ付属ドメインはアクセサリタンパク質とクラスリンに結合します。それらの相互作用により、クラスリン被覆小胞の組み立てとエンドサイトーシスの時間的および空間的な制御が可能になります。
AP-2 複合体は、2 つの大きなアダプチン (α と β)、中程度のアダプチン (μ)、および小さなアダプチン (σ) からなるヘテロ四量体です。
構造
AP2 アダプター複合体は、開いた構造 (活性状態) と閉じた構造 (不活性状態) の 2 つの主要な構造で存在します。[2]活性状態では、β サブユニットにあるクラスリン結合部位と μ サブユニットにあるカーゴ結合部位が細胞質に露出し、[2]それぞれの相互作用が発生します。不活性状態では、複合体は構造変化を起こし、両方の部位が覆われて、主な機能が妨げられます。[3]複合体の α および β 重鎖は、AP2 のポリペプチド配列の約 60% を構成し、14 個の HEAT 反復にしっかりと構造化され、クラスリン三量体のらせん状の「脚」と相互作用するジグザグの α らせん構造を形成します。[4] [2]
関数
AP2は、活性構造において他のAP2複合体と凝集することにより、エンドサイトーシスが必要なときにクラスリン格子の組み立てを促進する。[4]これらのAP2凝集体は、β活性部位によって個々のクラスリンタンパク質と相互作用し、エンドサイトーシスコートを形成するクラスリン「ケージ」にそれらを配向する。[4]
規制
AP2 活性の調節は、主に構造を 2 つの異なる (そして潜在的には 3 番目と 4 番目の) 構造に再配置することによって行われます。「開いた」構造は複合体の活性状態であり、「ピット」またはクラスリンと積荷の活性結合部位が露出しています。一方、「閉じた」構造は、これらの同じ部位が閉じているかアクセスできないことで示されます。[6]
アクティベーション
クラスリンの存在はカーゴへの結合を誘発することが分かっており、同様に、カーゴの存在はクラスリンの結合を誘発すると思われる。これは、複合体構造の二次安定化によって起こり、それぞれのピットの部分的な活性化またはアクセスが可能になると考えられている。[7] [8]ホスファチジルイノシトール-(4,5)-ビスリン酸 (PIP2) は、AP2 に結合して認識されるシグナル配列として機能する。PIP2 はカーゴを含むリポソーム内に存在し、AP2 と相互作用してクラスリンに結合し、その機能を実行する。閉じた形では、PIP2 結合部位が露出しており、立体構造の調節が可能になる。[9]このため、PIP2 結合、カーゴ配列結合、最後にクラスリン結合で始まる特定の順序のわずかな立体構造変化によって、完全に開いた立体構造がもたらされる。[9]ムニシンと呼ばれるタンパク質ファミリーは、AP2アダプター複合体の主要なアロステリック活性化因子であると考えられています。 [10]これは、AP2関連ピットに多く存在し、その阻害によりAP2を介したエンドサイトーシスが減少するためです。[11] [12]さらに、複合体は、その（μ）サブユニットのリン酸化によって制御および活性化されることがわかっています。[13] [14]
無効化
不活性化、つまり「閉じた」構造への変化はまだ不明です。NECAPはAP2のαサブユニットに結合することで、その役割を果たしていると考えられています。[6]あまり知られていませんが、リン酸化されているAP2の開いた構造は、NECAP1がそのコアに結合するために必要であると思われます。[3]作用のプロセスはまだ不明ですが、この相互作用によりAP2アダプター複合体の脱リン酸化が起こり、不活性化されます。
医学的関連性
AP2は、凝集タンパク質の分解を担うオートファジー細胞経路に深く関与していることが確認されています。[15]実際、AP2はホスファチジルイノシトールクラスリンアセンブリリンパ性骨髄性白血病（PICALM）と複合体を形成し、微小管関連タンパク質1軽鎖3（LC3）の重要な受容体群として機能することが確認されています。LC3は、いくつかのオートファジー経路で重要な役割を果たしています。[16]このため、AP2の欠乏または機能不全は、家族性アルツハイマー病の発症の前兆である可能性があると疑われています。[15]
参照
参考文献
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外部リンク
- アダプタモデルと構造