原発性高シュウ酸尿症

原発性高シュウ酸尿症はまれな疾患（常染色体劣性）であり、シュウ酸の排泄量が増加し（通常の 1 日 50 mg から最大 1 日 600 mg）、シュウ酸結石がよく見られます。

原発性高シュウ酸尿症は常染色体劣性疾患であり、遺伝子の両方のコピーに変異が含まれています。両親がこの変異遺伝子のコピーを 1 つずつ持っていないと、子供に遺伝子は伝わりませんが、通常は病気の兆候や症状は現れません。

小児における単発の腎結石、または成人における再発性結石は、多くの場合、原発性高シュウ酸尿症の最初の警告サインです。その他の症状は、再発性尿路感染症、激しい腹痛または脇腹の痛み、血尿、慢性腎臓病および腎不全に及びます。^[1]症状の発症年齢、進行および重症度は、個人によって、また同じ家族内であっても大きく異なります。成人期まで診断されないまま軽症のままの人もいれば、幼児期に重篤な合併症を発症し、早期死亡につながる人もいます。^{[2] [3]}

体内のシュウ酸の蓄積は、腎臓からのシュウ酸排泄量の増加（高シュウ酸尿症）を引き起こし、腎臓結石や膀胱結石の原因となります。結石は尿路閉塞（しばしば重篤で急性の痛みを伴う）、尿の二次感染、そして最終的には腎臓障害を引き起こします。^[2]原発性高シュウ酸尿症は、シュウ酸の過剰産生をもたらす遺伝子欠陥によって引き起こされます。これは、食事や腸管からのシュウ酸の吸収の増加、またはシュウ酸前駆物質の過剰摂取によって引き起こされる二次性高シュウ酸尿症とは異なります。^[4]

原発性高シュウ酸尿症におけるシュウ酸結石は重篤になる傾向があり、比較的早期（10代から成人初期）に腎臓障害を引き起こし、シュウ酸の排泄を阻害して体内のシュウ酸の蓄積をさらに加速させます。^[要出典]

腎不全を発症すると、骨、関節、骨髄にシュウ酸が沈着することがあります。重症の場合は、貧血や血小板減少症などの血液学的問題が発生することがあります。体内のシュウ酸の沈着は、尿中のシュウ酸を指す「シュウ酸尿症」と区別するために「シュウ酸症」と呼ばれることがあります。^{[引用が必要]}

原発性高シュウ酸尿症の診断は、乳児や小児の腎結石、成人の再発性腎結石、または高シュウ酸尿症の家族歴などの患者の特徴に基づいて疑われます。これらの患者では、高シュウ酸尿症の二次的原因を除外するために、結石分析と尿分析が推奨されます。原発性高シュウ酸尿症の確定診断には遺伝子検査が必要です。これは、3つのタイプの原発性高シュウ酸尿症すべてに既知の変異をカバーする遺伝子パネルを使用して行われます。^{[5] [6]}

原発性高シュウ酸尿症の3つの主なタイプ（PH1、PH2、PH3）は、それぞれシュウ酸の前駆体であるグリオキシル酸の代謝に関与する特定の遺伝子の変異に関連しています。これらの変異により、グリオキシル酸の正常な分解に関与するタンパク質の産生または活性が低下し、シュウ酸の過剰産生につながります。 ^[7] AGXT遺伝子 とGRHPR遺伝子の変異は、それらが作るタンパク質の産生または活性が低下し、グリオキシル酸の正常な分解が停止することで、それぞれPH1とPH2を引き起こします。同様に、 HOGA1遺伝子の変異は、機能喪失変異によりタンパク質機能障害を引き起こし、PH3を引き起こします。^[8]

PH1 は最も一般的で進行が早い形態であると考えられており、現在診断されている症例の約 80% を占め、PH2 と PH3 は現在の症例のそれぞれ約 10% を占めています。^{[4] [9]}しかし、最近の証拠では、PH2 と PH3 は以前考えられていたほど良性ではなく、PH2 患者の最大 50% が腎不全 (慢性腎臓病[CKD] ステージ 5) を発症することが示唆されています。^[9]現在の推定では、PH3 患者では PH1 や PH2 と比較して腎不全はまれですが、PH3 患者では CKD が報告されています。さらに、既知の PH3 変異体に基づく遺伝的有病率は、この疾患の診断された有病率よりもはるかに高く、これは不完全な浸透(つまり、変異体が存在するが臨床症状がない) または過少診断 (つまり、変異体が存在するが臨床症状があるが診断されていない) のいずれかを意味している可能性があります。^[10]

尿路におけるシュウ酸沈殿を防ぐには、水分摂取量の増加と尿のアルカリ化が推奨されます。また、アラニングリオキシル酸トランスアミナーゼはピリドキシンを補酵素として必要とするため、PH1の治療にはビタミンB6（ピリドキシン）が使用されます。PH1患者の約3分の1では、ピリドキシン治療によりシュウ酸排泄が減少し、腎臓結石の形成が予防されます。^[9]逆に、原発性高シュウ酸尿症ではシュウ酸の主な供給源が内因性であるため、シュウ酸摂取制限は効果に限界があります。^[12]

RNA干渉治療薬であるルマシラン[ ^13]は、成人およびあらゆる年齢の小児の原発性高シュウ酸尿症1型（PH1）の治療に適応があり、英国の早期医薬品アクセス制度（EAMS）の下で入手可能です。^[14]ルマシランは、2020年11月に欧州連合および米国で医療用として承認されました。^{[15] [16]}さらに、PHの臨床試験で調査中の薬剤がいくつかあります。PH1、PH2、PH3用のネドシラン（RNA干渉治療薬）、スティリペントール（抗てんかん薬）、オキサバクト（凍結乾燥オキサロバクター・フォルミゲネス）、およびPH用のリロキサリアーゼ（シュウ酸分解酵素）^{[17] [18]}

ネドシラン（RIVFLOZA）は、2023年9月に米国で医療用として承認されました。RIVFLOZAは、9歳以上の小児および原発性高シュウ酸尿症1型（PH1）で腎機能が比較的保たれている成人の尿中シュウ酸濃度を下げることを適応とするLDHA標的小干渉RNAです。Rivflozaの濃度は160 mg/mLで、50 kgを超える患者には単回投与のプレフィルドシリンジで、50 kg未満の患者には小用量バイアル（0.5ml）で提供されます（小児）。Rivflozaの安全性と有効性は、9歳以上の小児患者で確立されています。^{[19] [20]}

腎不全は、それ自体が治療を必要とする深刻な合併症です。透析は腎不全をコントロールできますが、過剰なシュウ酸を除去するには不十分な傾向があります。腎移植はより効果的であり、重度の高シュウ酸尿症の主な治療法です。しかし、最終的には、根本的な代謝欠陥を修正するために、肝移植（多くの場合、腎移植に加えて）が必要になります。^{[21] [22]}

• ペルオキシソーム障害

• 原発性高シュウ酸尿症 1 型に関する GeneReview/NCBI/NIH/UW エントリ
• 原発性高シュウ酸尿症 2 型に関する GeneReview/NCBI/NIH/UW のエントリ
• 原発性高シュウ酸尿症（米国国立医学図書館のサービス）