一過性受容体電位チャネル

TRPAは「アンキリン」の略で、N末端付近に大量のアンキリンリピートが存在することからその名が付けられました。^{[ 12 ]} TRPAは主に求心性侵害受容神経線維に存在し、痛みシグナルの増幅や冷痛過敏症に関与しています。これらのチャネルは、痛みの機械的受容体であると同時に、イソチオシアネート（マスタードオイルやワサビなどの物質に含まれる刺激性化学物質）、カンナビノイド、全身性および局所性鎮痛剤、シンナムアルデヒドなど、さまざまな化学物質によって活性化される化学センサーであることが示されています。^{[ 13 ]}

TRPA1は幅広い動物で発現しているが、脊椎動物以外にもさまざまなTRPAチャネルが存在する。TRPA5、painless、pyrexia、waterwitchはTRPAクレード内の系統発生的に異なる枝であり、甲殻類と昆虫でのみ発現していることが証明されている^{[ 8 ]}一方、HsTRPAはwaterwitchの膜翅目特異的な重複として生じた^{[ 14 ]} 。TRPA1や他のTRPチャネルと同様に、これらは多くの感覚系でイオンチャネルとして機能する。TRPA様またはTRPA1様チャネルも系統発生的に異なるクレードとしてさまざまな種に存在するが、これらはあまりよく理解されていない^{[ 10 ] 。}

TRPCは「canonical」のCで、TRPチャネルの名の由来となったショウジョウバエTRPに最も近縁であることから名付けられました。TRPCチャネルの系統発生は詳細には解明されていませんが、動物の分類群全体に存在します。実際には、TRPC2はマウスでのみ発現しており、ヒトでは偽遺伝子と考えられているため、ヒトで発現しているTRPCチャネルは6つだけです。これは、TRPC2がフェロモンの検出に関与しており、マウスはヒトよりもフェロモンの検出能力が高いことが一因です。TRPCチャネルの変異は、呼吸器疾患や腎臓の巣状分節性糸球体硬化症と関連付けられています。 ^{[ 13 ]}すべてのTRPCチャネルは、ホスホリパーゼC（PLC）またはジアシルグリセロール（DAG）のいずれかによって活性化されます。

TRPML（MLは「ムコリピン」の略）は、神経発達障害であるムコリピドーシスIV型にちなんで名付けられました。ムコリピドーシスIV型は、1974年にER Bermanが乳児の目に異常があることに気付いたことから初めて発見されました。^{[ 18 ]}これらの異常はすぐに、TRPML1イオンチャネルをコードするMCOLN1遺伝子の変異と関連付けられるようになりました。TRPMLはまだ十分に特徴付けられていません。既知の3つの脊椎動物コピーは、いくつかの例外（例：アフリカツメガエル）を除いて、顎のある脊椎動物に限定されています。^{[ 17 ]}

TRPM（Mは「メラスタチン」の略）は、良性母斑と悪性母斑（メラノーマ）の比較遺伝子解析中に発見された。 ^{[ 12 ]} TRPMチャネル内の変異は、二次性低カルシウム血症を伴う低マグネシウム血症と関連付けられている。TRPMチャネルは、TRPM8の場合のように、冷感感知機構でも知られるようになった。^{[ 13 ]} 比較研究により、TRPMチャネルの機能ドメインと重要なアミノ酸は種間で高度に保存されていることが示されている。^{[ 19 ] [ 10 ] [ 20 ]}

系統発生学では、TRPM チャネルが αTRPM と βTRPM の 2 つの主要なクレードに分かれていることが示されています。^{[ 10 ] [ 16 ]} αTRPM には、脊椎動物の TRPM1、TRPM3、および「チャネル酵素」TRPM6 と TRPM7、唯一の昆虫 TRPM チャネルなどが含まれます。βTRPM には、脊椎動物の TRPM2、TRPM4、TRPM5、および TRPM8 (冷感およびメントールセンサー) が含まれますが、これらに限定されません。さらに 2 つの主要なクレードが記述されています。さまざまな節足動物にのみ存在する TRPMc ^{[ 16 ]}と、その後、独立した別の TRP チャネル ファミリー (TRPS) であると提案された基底クレード^{[ 11 ] [ 10 ]です。 [ 16 ]}

TRPM _{PZQは扁形動物に見られるTRPMファミリーの一員であり、}条虫、住血吸虫、その他の寄生性扁形動物の感染症の治療薬として使用されるプラジカンテルの主な標的であると考えられる。 ^{[ 21 ]}

TRPNは、もともとショウジョウバエと線虫で機械的にゲートされるイオンチャネルであるnompCとして記述されました。^{[ 23 ] [ 22 ]}「機械受容体電位なしC」を意味するN、つまり「nompC」と呼ばれる単一のTRPNのみが動物で広く発現していることが知られています（刺胞動物の中にはもっと多くのTRPNを持つものもいますが）。また、羊膜類脊椎動物では偽遺伝子にすぎないことも注目に値します。^{[ 22 ] [ 11 ]} TRPAはアンキリンリピートにちなんで名付けられましたが、TRPNチャネルはTRPチャネルの中で最も多く、通常約28個あり、分類群間で高度に保存されていると考えられています。^{[ 22 ]}ショウジョウバエのnompCは発見以来、機械感覚（クチクラの機械的刺激や音の検出を含む）と冷痛覚に関与していることが示唆されています。^{[ 24 ]}

TRPP （Pは「ポリシスチン」の略）は、これらのチャネルに関連する多発性嚢胞腎疾患にちなんで名付けられました。 ^{[ 12 ]}これらのチャネルは、PKD（多発性嚢胞腎疾患）イオンチャネルとも呼ばれます。

PKD2様遺伝子（TRPP2、TRPP3、TRPP5など）は、典型的なTRPチャネルをコードしています。PKD1様遺伝子は、11個の膜貫通セグメントを持つはるかに大きなタンパク質をコードしており、他のTRPチャネルのすべての特徴を備えているわけではありません。しかし、PKD1様タンパク質の膜貫通セグメントのうち6つはTRPチャネルとかなりの配列相同性があり、他の近縁タンパク質から大きく多様化した可能性を示唆しています。^{[ 27 ]}

昆虫には、寒冷感知に関与するブリビドと呼ばれる第3のTRPPサブファミリーが存在する。^{[ 26 ] [ 2 ]}

TRPS（SはSoromelastatinの略）はTRPMの姉妹群を形成することから命名された。TRPSは動物に広く存在するが、脊椎動物や昆虫（その他）には存在しない。^{[ 16 ]} TRPSの機能はまだ十分に解明されていないが、 C. elegansのTRPS（CED-11として知られる）はアポトーシスに関与するカルシウムチャネルであることが知られている。^{[ 28 ]}

TRPVは、Vが「バニロイド」の略で、もともとは線虫Caenorhabditis elegansで発見され、これらのチャネルの一部を活性化するバニロイド化学物質にちなんで名付けられました。^{[ 25 ] [ 30 ]}これらのチャネルは、カプサイシン（TRPV1アゴニスト）などの分子との関連で有名になりました。 ^{[ 13 ]} 既知の6つの脊椎動物パラログに加えて、デテロストーム類以外では、nanchungとIavという2つの主要なクレードが知られています。これらの後者のクレードのメカニズム研究は主にショウジョウバエに限定されていますが、系統解析により、プラコゾア、環形動物、刺胞動物、軟体動物、その他の節足動物の多くの遺伝子がその中に含まれています。^{[ 11 ] [ 31 ] [ 32 ]} TRPVチャネルは原生生物でも記述されています。^{[ 11 ]}

TRPVLはTRPVの姉妹クレードであると提唱されており、刺胞動物のNematostella vectensisとHydra magnipapillata、環形動物のCapitella teletaに限定されている。^{[ 11 ]}これらのチャネルについてはほとんど知られていない。

TRPY（Yは「酵母」の略）は、哺乳類細胞のリソソームの機能的等価物である酵母液胞に高度に局在し、液胞浸透圧のメカノセンサーとして機能します。パッチクランプ法と高浸透圧刺激により、TRPYが細胞内カルシウム放出に役割を果たしていることが示されています。^{[ 33 ]}系統解析により、TRPY1は他の後生動物TRPグループ1および2とは一派を形成しておらず、後生動物と菌類の分岐後に進化してきたことが示唆されています。^{[ 8 ]}他の研究者は、TRPYはTRPPにより近縁であると指摘しています。^{[ 34 ]}

このグループの各チャネルは構造的にユニークであり、TRPチャネルが持つ機能の多様性を高めていますが、このグループを他のグループと区別する共通点もいくつかあります。細胞内N末端から始まるアンクリインリピートの長さは様々で（TRPMを除く）、膜への固定や他のタンパク質との相互作用に役立っています。C末端のS6のすぐ後には、ゲーティング調節やチャネルの多量体化に関与する高度に保存されたTRPドメインがあります（TRPAを除く）。TRPM7やM8のαキナーゼドメインなどの他のC末端修飾もこのグループで見られます。^{[ 8 ] [ 13 ] [ 12 ]}

グループ2の最も特徴的な点は、S1とS2の膜貫通セグメント間の長い細胞外領域である。グループ2のメンバーは、アンクリンリピートとTRPドメインも欠如している。しかし、C末端側に小胞体（ER）保持配列があることが示されており、ERとの相互作用の可能性が示唆されている。^{[ 8 ] [ 13 ] [ 12 ]}

TRPイオンチャネルは、体性感覚侵害受容体でエネルギーを活動電位に変換します。^{[ 40 ]} Thermo-TRPチャネルは、温度感覚に関与するC末端ドメインを持ち、リガンド調節プロセスに関連する温度刺激を感知できる特定の交換可能な領域を持っています。^{[ 41 ]} ほとんどのTRPチャネルは温度変化によって調節されますが、温度感覚において重要な役割を果たすものもあります。少なくとも6種類のThermo-TRPチャネルがあり、それぞれ異なる役割を果たしています。例えば、TRPM8は冷感の感知メカニズムに関係し、TRPV1とTRPM3は熱と炎症の感覚に関与し、TRPA1は感覚伝達、侵害受容、炎症、酸化ストレスなどの多くのシグナル伝達経路を促進します。^{[ 40 ]} TRPA1を活性化する特定の化合物は、実験的に痛みと熱の感覚を引き起こすことが示されています。また、さまざまな臨床疾患において内因性物質によるTRPA1の長期活性化が慢性疼痛を引き起こすことも報告されています。 TRPA1チャネルの阻害は、神経損傷後の機械的疼痛感覚の軽減をもたらすことも示されています。^{[ 39 ]}損傷によってシュワン細胞にマクロファージが動員されると、活性化マクロファージから放出されたROSがTRPA1を標的として活性化し、NADPHオキシダーゼ1依存性のH2O2放出を誘導します。この持続的なH2O2放出は、損傷した神経へのマクロファージの浸潤を維持し、パラクリンシグナルを介して貪食された侵害受容体のTRPA1を活性化するという二重の機能を持っています。ナトリウムイオンとカルシウムイオンの流入は、侵害受容神経終末の脱分極を引き起こし、疼痛シグナルを生成および持続させます。^{[ 42 ]}

TRPM5は、II型味覚受容体細胞のシグナル伝達経路を調節することにより、甘味、苦味、うま味の味覚シグナル伝達に関与している。^{[ 43 ]} TRPM5は、ステビア植物に含まれる甘味配糖体によって活性化される。

他のいくつかのTRPチャネルは、味蕾とは独立した口内の感覚神経終末を介した化学感覚において重要な役割を果たしています。TRPA1はマスタードオイル（アリルイソチオシアネート）、ワサビ、シナモンに反応し、TRPA1とTRPV1はニンニク（アリシン）に反応し、TRPV1は唐辛子（カプサイシン）に反応し、TRPM8はメントール、カンファー、ペパーミント、冷却剤によって活性化され、TRPV2はマリファナに含まれる分子（ THC、CBD、CBN）によって活性化されます。

TRPV1、TRPV6、TRPC1、TRPC6、TRPM4、TRPM5、TRPM8について報告されているように、TRPタンパク質の発現異常はしばしば腫瘍形成につながる。 ^{[ 46 ]} TRPV1とTRPV2は乳がんに関与している。乳がん患者の小胞体またはゴルジ装置および/またはこれらの構造の周囲に見られる凝集体におけるTRPV1の発現は、生存率の低下をもたらす。^{[ 47 ]}

TRPMファミリーのイオンチャネルは特に前立腺癌と関連しており、TRPM2（およびその長い非コードRNA TRPM2-AS）、TRPM4、TRPM8は前立腺癌で過剰発現しており、より悪性度の高い結果と関連している。^{[ 48 ]} TRPM3は淡明細胞腎細胞癌で増殖とオートファジーを促進することが示されており、 ^{[ 49 ]} TRPM4はびまん性大細胞型B細胞リンパ腫で過剰発現しており、生存率の低下と関連している。^{[ 50 ]}一方、TRPM5はメラノーマで発癌性特性を持っている。^{[ 51 ]}

TRPチャネルは乳がんの化学療法耐性の調節において中心的な役割を担っている。 ^{[ 52 ]} TRPA1やTRPC5などの一部のTRPチャネルは、がん治療中の薬剤耐性と密接に関連している。TRPC5を介した高Ca2 ⁺流入は転写因子NFATC3（活性化T細胞核因子、細胞質3）を活性化し、p糖タンパク質（p-gp）の転写を誘発する。p-gpの過剰発現は、化学療法剤を含む様々な異物を細胞内から除去できる能動的な排出ポンプとして機能するため、がん細胞の化学療法耐性の主要因として広く認識されている。^{[ 52 ]}

それとは対照的に、TRPV1やTRPV2などの他のTRPチャネルは、特定の化学療法剤の抗腫瘍効果を増強することが実証されており、TRPV2はトリプルネガティブ乳がんの潜在的なバイオマーカーおよび治療標的である。^{[ 52 ]}

TLR4を介した経路に加えて、一過性受容体電位イオンチャネルファミリーの特定のメンバーがLPSを認識します。LPS を介した TRPA1 の活性化は、マウス^{[ 53 ]}およびショウジョウバエ^{[ 54 ]}で示されています。高濃度では、LPS は、TRPV1、TRPM3、およびある程度 TRPM8 など、感覚 TRP チャネルファミリーの他のメンバーも活性化します^{[ 55 ]} 。LPSは上皮細胞上の TRPV4 によって認識されます。LPS による TRPV4 の活性化は、殺菌効果のある一酸化窒素産生を誘導するために必要かつ十分でした^{[ 56 ] 。}