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| T細胞急性リンパ性白血病 | |
|---|---|
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| 骨髄中の急性白血病のTリンパ芽球細胞。場合によっては、細胞質が細胞の一方の極に集中し、「手鏡細胞」を形成する。 | |
| 専門 | 血液学、腫瘍学 |
| 症状 | 再発性感染症、異常または一般的な出血やあざ、極度の疲労感、原因不明の発熱、原因不明の体重増加、リンパ節の腫れ |
| 通常の発症 | 成人人口で最も多く見られ、年齢とともに発生率は低下する。小児人口では、発症年齢の中央値は9歳である。男性に顕著に多い[ 1 ] |
| 原因 | 現時点では不明 |
| 診断方法 | 血液検査、骨髄穿刺、[ 2 ]生検、CT、MRI、腰椎穿刺、[ 2 ]遺伝子検査 |
| 処理 | 長期化学療法[ 3 ] 、中枢神経系放射線療法[ 1 ] 、幹細胞移植[ 4 ] |
| 予後 | 5年間のイベントフリー生存率：70％、全生存率：80％[ 1 ] |
| 頻度 | 1～10歳では7％、10～15歳では14％、15～18歳では29％[ 5 ] |
T細胞急性リンパ性白血病（T-ALL）は、骨髄の悪性腫瘍を特徴とする急性リンパ性白血病の一種です。[ 6 ]急性リンパ性白血病（ALL）は、未熟な白血球が骨髄に蓄積し、正常な白血球を圧迫する状態です。 [ 7 ]肝臓、脾臓、リンパ節 にも蓄積が頻繁に起こります。[ 8 ]
ALLに関与する最も一般的な2つの細胞はBリンパ球とTリンパ球です。Bリンパ球は抗体産生によってウイルスや細菌から体を守り、Tリンパ球は細菌やウイルスに感染した細胞を破壊します。[ 9 ] ALL患者の約20%はT-ALLに罹患しており、これは小児よりも成人に多く見られ、患者の年齢が上がるにつれて発生率は低下します。 [ 6 ] [ 10 ]
小児におけるT-ALL症例では、発症年齢の中央値は9歳であり、この疾患は特に青年期に多く見られます。[ 6 ]この疾患は、特定の細胞遺伝学的および分子異常により、胸腺細胞の発達、腫瘍抑制遺伝子の発達を制御する発達経路が破壊され、細胞の成長と増殖の制御に変化が生じて調節不全になったときに発生します。[ 1 ]
T-ALLは、成人T細胞白血病（T細胞リンパ向性ウイルス1型がT細胞の悪性成熟を引き起こす）とは異なり、リンパ系腫瘍の前駆病変である。[ 6 ]臨床症状としては、中枢神経系（CNS、すなわち脳と脊髄）への浸潤が最も一般的であり、胸腺由来の縦隔腫瘤や、高白血球症の結果として複数の臓器（特にリンパ節）への髄外浸潤を伴うことが多い。
T細胞性急性リンパ性白血病（T-ALL）の患者は、必ずしも下記に挙げたすべての兆候や症状を示すとは限りません。白血病以外の疾患を持つ人も、同様の症状を経験することがあります（下記の「診断」の項を参照）。
T-ALLは、未熟な胸腺細胞のエピジェネティックおよび遺伝的変化に起因し、非常に攻撃的で多様な疾患です。患者はしばしば、広範な骨髄浸潤、縦隔腫瘤、リンパ節腫脹、中枢神経系浸潤、脾腫を呈します。[ 1 ]症状は急性的に現れることもあれば、時間の経過とともに徐々に進行することもあります。患者に最もよく見られる臨床的特徴は、悪性クローンの増殖であり、正常な造血を抑制し、機能する末梢血細胞、特に血小板の欠乏を引き起こします。[ 1 ]
T-ALLは伝染性でも遺伝性でもありません。主な危険因子は年齢と性別です。[ 8 ]他のほとんどの白血病の症例は年齢とともに増加しますが、T-ALLは例外で、2歳から5歳の子供でピークを迎えます。T-ALLは成人人口で最も多く見られますが、小児症例では発症年齢の中央値は9歳で、思春期に最も顕著です。[ 6 ] [ 10 ]また、この疾患は男性に顕著に多く見られ、男性は女性に比べてT-ALLを発症するリスクが3倍高くなっています。年長の子供や男性でT-ALLの発生率が高い理由は現在不明です。[ 1 ]
基本的な核型分析では、T-ALL患者の50～75%に構造的染色体再編成が認められ、主に逆位と転座が関与している。[ 1 ]蛍光in situハイブリダイゼーション（FISH）や、一塩基多型（SNP）アレイなどの様々な分子技術といった他の方法を用いることで、診断率を大幅に向上させることができる。最も一般的な構造異常は、T細胞受容体（TCR）遺伝子の再編成である。T細胞TCRの95%はα鎖とβ鎖（それぞれTRAとTRBによってコードされる）から構成され、γ鎖とδ鎖（それぞれTRGとTRDによってコードされる）から構成されるのはわずか5%である。[ 4 ]
核型分析により、TRDとTRBが最も頻繁に組換えを起こし、TRAはめったに関与せず、TRGはまれにしか再編成されないことが示されています。これらの再編成はTCR形成の正常なプロセスに影響を与え、組換え活性化遺伝子（RAG）タンパク質によって誘発された二本鎖切断を正しく修復する細胞機構の失敗につながる可能性があります。[ 1 ] TCR遺伝子と不正に組換えを起こすことが知られている30個の遺伝子はすべて、シグナル伝達因子、転写因子（腫瘍抑制因子または癌遺伝子）、細胞周期調節因子、リボソームタンパク質などの役割を通じてエピジェネティクスを制御する機能を主に担っています。
T-ALL患者では、染色体バンド14q11および7q34のTRA、TRD、TRGによってコードされるTCRが悪性化する。[ 1 ] T-ALLにおける悪性T細胞の増殖は、単一の細胞に由来する同一のTCR遺伝子配列を持つクローンから構成される。悪性細胞から生じる遺伝子再編成は、TCR遺伝子と転写因子をコードする他の重要な遺伝子の両方を隣接させる。これにより、パートナー遺伝子転写の調節異常が生じ、白血病の発生、すなわち白血病性疾患の誘導、発達、進行の多段階プロセスの主な原因となる。[ 1 ]全白血病の約20%で、これらの遺伝子の同時再編成が認められる。
ほとんどのがんと同様に、DNAの変異はT細胞急性リンパ性白血病（T-ALL）の発症と白血球の機能喪失につながります。白血病のさまざまなサブタイプは、遺伝、エピジェネティックな変化、環境要因の組み合わせなど、原因に類似点があります。しかし、他の白血病のサブタイプと比較してT-ALLの症例が少ないため、T-ALLの正確な原因（すなわち病因）は不明のままです。T-ALLは伝染性でも遺伝性でもありませんが、特定の遺伝子変異（一般的にNOTCH1とCDKN2Aの変異を含む）が受け継がれ、T-ALLの発症に対する感受性が高まる可能性があります。[ 10 ]
一部の患者は、白血病の素因となる家族歴があり、T-ALLの発症リスクが高まっている可能性があります。リー・フラウメニ症候群は、腫瘍抑制遺伝子であるTP53の変異を引き起こす遺伝性疾患であり、T-ALLのリスクを高めます。SPRED1遺伝子の変異もT-ALLの発症と関連しています。
胸腺に未熟な胸腺細胞を持つ患者はT-ALLを発症する可能性があり、特定の遺伝性疾患（21トリソミー、ダウン症候群、神経線維腫症1型、毛細血管拡張性運動失調症、ヌーナン症候群など）はT-ALLの発症リスクの上昇と関連している。
過去に化学療法や放射線被曝を受けたことがある人は、T -ALLを発症するリスクが高まる可能性があります。CDKN2Aの特定の遺伝性多型変異は、T-ALLの発症と関連しています。原子炉事故によるストロンチウム90（SR-90）の放出も、T-ALLの発症リスクを理論的に高めると考えられています。また、コバルトを添加した核兵器の爆発によって生成される、ストロンチウム90を含む高放射性放射性降下物は、放射線誘発性の骨癌、甲状腺癌、T-ALLによる多数の死者を引き起こすという説もあります（コバルト爆弾を参照）。
ベンゼンはヒトに対して発がん性があると分類されている化学物質であり、T-ALLやその他の白血病のリスク増加と関連している。[ 12 ]
ヒトTリンパ球向性ウイルス（HTLV-1）は、白血球（T細胞）に影響を与えるレトロウイルス感染症であり、後にT-ALLやその他の白血病のサブタイプに発展する可能性がある。[ 13 ]
医師は、患者の病歴、徴候、症状を注意深く調べた結果、T細胞急性リンパ性白血病（T-ALL）の疑いがある場合、T-ALLを診断するためにさまざまな検査、処置、スキャンを実施します。症状や病歴の一部はT-ALLの診断に十分特異的ではない場合があるため、さらなる検査が必要になることがあります。医師はいくつかの要因を考慮するかもしれませんが、必ずしもすべての可能な検査を実施するとは限りません。[ 11 ]
T細胞性急性リンパ性白血病（T-ALL）の検査には、全血球計算（CBC）が用いられます。これは、患者の血液中の様々な種類の細胞とその成熟度を測定することで、白血病細胞の存在を医師が判断できるようにするものです。さらに、白血球数の増加や赤血球数の減少を示す血液検査結果も、T-ALLの可能性を示唆する場合があります。また、追加検査によって、T-ALLが腎臓などの他の臓器に影響を与えているかどうか、そしてこの疾患に関連する遺伝子変異を特定することも可能です。
骨髄は固形成分と液体成分の組み合わせから構成されています。骨髄穿刺と生検は通常同時に行われ、T-ALLの種類と重症度を判定および確認するのに役立ちます。T-ALLの転移を確認するために、皮膚やリンパ節の生検などの追加の生検が必要になる場合もあります。[ 2 ]
脾臓やリンパ節の腫れはT細胞性急性リンパ性白血病（T-ALL）の症状であるため、X線検査やCT、MRIなどの超音波検査は診断の確定に役立ちます。これらの検査は、T-ALLが体内の他の臓器に及ぼす影響に関する情報も提供します。
中枢神経系（CNS）に侵入したT細胞に対する効果的な治療を確実にするために、腰椎穿刺によって医師は治療が効果的かどうか（または効果的である可能性が高いかどうか）を判断できます。この手順では、 T-ALLの拡散（転移）も明らかになります。 [ 2 ]
遺伝子検査は、患者の染色体異常を特定するのに役立ちます。これにより、分類や層別化に役立つ遺伝子変異を特定することで、特定の白血病のサブタイプを診断することができます。
T-ALLは診断時にすでに全身に広がっているため、通常の病期分類は使用されません。しかし、T-ALLには独自の分類システムがあります。 [ 14 ]まず、遺伝子発現パターンを調査してT-ALLを定義します。次に、染色体異常の特定の発現を特定することによって胸腺の発達段階を決定します。この分類システムにより、T-ALL症例は高リスクまたは低リスクに分類されます。[ 8 ]その後、患者は分類に基づいて適切な治療を受けます。[ 14 ]
現在、T細胞急性リンパ性白血病（T-ALL）の標準治療は、長期にわたる化学療法と、強力な化学療法レジメンによる白血球数の減少に伴う副作用を予防または治療するための投薬を伴う。治療は通常、導入、強化、維持の3段階で行われる。[ 3 ]治療プロセス全体は通常約2年間続き、維持期が最も長い。
中枢神経系の関与
T-ALLは脳や脊髄に転移する可能性があり、[ 2 ]腰椎穿刺検査で診断できます。腰椎穿刺は脳脊髄液（CSF）中の白血病細胞を特定するのに役立ちます。[ 3 ]診断時にCSF中に白血病細胞が見つからなくても、時間の経過とともに転移する可能性が非常に高いです。そのため、CSFに直接化学療法剤を投与することで脊髄や脳への白血病の転移リスクを低減する予防的髄腔内化学療法が重要です。[ 3 ]
B-ALLとの比較
B-ALLと比較して、T-ALL患者は、早期再発傾向、CNS浸潤、化学療法抵抗性など、より多くの高リスクの特徴を示します。これに対応して、予防的髄腔内化学療法は、CNS放射線療法によってさらに強化されます。[ 1 ]高リスクT-ALL患者に対しては、同種造血幹細胞移植が非常に成功し、有望な結果を示しています。しかし、再発リスクも増加し、治癒の可能性が低下します。移植を受ける患者は、通常、T細胞受容体（TCR）遺伝子のqPCR分析によって、 SIL-TAL1などの融合転写産物を評価することにより、微小残存病変（MRD）を継続的に監視する必要があります。 [ 15 ] TAL1の変異はT-ALL患者に頻繁に存在し、SIL/TAL1融合により不適切なTAL1発現が引き起こされ、白血病発生が促進されます。[ 4 ]再発の初期段階での早期介入が重要です。
若年患者に対する多角的治療
若年T-ALL患者は、多角的治療により著しい改善を示している。これには、グルココルチコイド、ビンクリスチン、L-アスパラギナーゼ、アントラサイクリンを含む4～6週間の初期導入療法、それに続く6～8ヶ月間の集中的併用療法、そして最後に18～30ヶ月間の低強度抗代謝薬ベースの治療が含まれる。[ 8 ]若年者と成人で治療アプローチを区別することが重要である。従来の小児用レジメンまたは集中的ブロックベース化学療法のいずれかを投与すると、有意に異なる反応が得られることが研究で示されている。[ 4 ]どちらの治療法も高用量メトトレキサート、アスパラギナーゼ、および同種造血幹細胞移植を含むが、最初の治療を受けた患者では高い生存率と低い死亡率が観察された。対照的に、後者のアプローチは成人で高い毒性死亡率をもたらした。[ 16 ]
小児期のT細胞急性リンパ性白血病（T-ALL）患者は、5年無イベント生存率（EFS）が70%、全生存率（OS）が80%と期待できます。[ 1 ]再発する小児の約25%では、生存率は30～50%に低下し、患者の予後は一般的にかなり不良です。[ 1 ]前述のように、治療効果を評価するには、 qPCR分析による微小残存病変（MRD）のモニタリングが重要です。
最近のゲノム研究では、クローン進化に関連する遺伝子変異が特定されており、これらが耐性を引き起こし、T-ALLの再発の基盤となっている。再発したT-ALL患者の20%以上が細胞質5'-ヌクレオチダーゼII（NT5C2）遺伝子に変異を示し、TFDP3遺伝子も小児における化学療法耐性を付与することがわかっている。[ 1 ]
NOTCH1とCDKN2Aは通常T-ALL患者で最も一般的な変異ですが、100以上の遺伝子変異が特定されています。[ 13 ]
小児T-ALL症例の50%以上で、エピジェネティック制御の変異が確認されている。[ 5 ]これらの変異はNOTCH1とFBXW7を活性化し、腫瘍抑制遺伝子の機能を失わせ、T-ALLの発生につながる。[ 17 ]
テロメア近傍の位置では、T-ALLの癌原性再編成に関与する遺伝子座でDNAの微妙な交換が生じることがある。これにより隠れた転座が起こり、推定腫瘍抑制遺伝子CDKN2A（INK4A）が欠失する。同時に、TLX1とNOTCH1も通常よりも高い頻度で活性化される可能性がある。このように、T-ALLの多段階発生は、複数のシグナル伝達経路の調節異常による影響の蓄積により、激化し急速に進行すると言われている。[ 5 ]