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スフィンゴ脂質は、スフィンゴシンを含む脂肪族アミノアルコールの集合体であるスフィンゴイド塩基を骨格とする 脂質の一種です。これらは1870年代に脳抽出物から発見され、その謎めいた性質から神話上のスフィンクスにちなんで名付けられました。 [ 1 ] [ 2 ]これらの化合物は、シグナル伝達と細胞認識において重要な役割を果たします。[ 3 ]スフィンゴ脂質代謝異常症、すなわちスフィンゴ脂質代謝障害は、神経組織に特に影響を及ぼします。末端にヒドロキシル基を持つスフィンゴ脂質はセラミドです。末端の酸素原子に結合する他の一般的な基には、スフィンゴミエリンを生成するホスホコリン、およびそれぞれセレブロシドとグロボシドを生成するさまざまな糖モノマーまたはダイマーがあります。セレブロシドとグロボシドは総称して糖脂質として知られています。
長鎖塩基（単にスフィンゴイド塩基とも呼ばれる）は、酵母と哺乳類の両方において、新規スフィンゴ脂質合成の最初の非一過性生成物である。これらの化合物は、特にフィトスフィンゴシンおよびジヒドロスフィンゴシン（スフィンガニンとも呼ばれるが、この用語はあまり一般的ではない）として知られており、主にC18化合物であり、 C20塩基はやや少ない。[ 5 ]セラミドおよび糖スフィンゴ脂質は、これらの化合物のN-アシル誘導体である。[ 6 ]
スフィンゴイド塩基やセラミドを含む単純なスフィンゴ脂質は、スフィンゴ脂質合成経路の初期生成物を構成する。
複合スフィンゴ脂質は、セラミドまたはフィトセラミドにヘッドグループを付加することによって形成される可能性がある。
新規スフィンゴ脂質合成は、セリンパルミトイルトランスフェラーゼによる3-ケト-ジヒドロスフィンゴシンの形成から始まる。[ 9 ]この反応の好ましい基質はパルミトイル-CoAとセリンである。しかし、研究により、セリンパルミトイルトランスフェラーゼは他の種類の脂肪アシル-CoA [ 10 ]や代替アミノ酸[ 11 ]に対しても活性があることが示されており、スフィンゴイド塩基の多様性については最近レビューされている。[ 12 ]次に、3-ケト-ジヒドロスフィンゴシンは還元されてジヒドロスフィンゴシンになる。ジヒドロスフィンゴシンは、6つの(ジヒドロ)-セラミドシンターゼ、 CerS （当初はLASSと呼ばれていた）の1つによってアシル化されてジヒドロセラミドになる。[ 13 ] 6種類のCerS酵素はアシルCoA基質に対する特異性が異なるため、鎖長が異なる（C14～C26）ジヒドロセラミドが生成される。ジヒドロセラミドはその後脱飽和されてセラミドとなる。[ 14 ]
新たに生成されたセラミドはスフィンゴ脂質ネットワークの中心ハブであり、その後いくつかの運命をたどります。セラミドキナーゼによってリン酸化されてセラミド-1-リン酸を形成する場合があります。あるいは、グルコシルセラミドシンターゼまたはガラクトシルセラミドシンターゼによってグリコシル化される場合もあります。さらに、スフィンゴミエリンシンターゼによってホスホリルコリンヘッドグループが付加されてスフィンゴミエリンに変換される場合もあります。この過程でジアシルグリセロールが生成されます。最後に、セラミドはセラミダーゼによって分解されてスフィンゴシンを形成する場合があります。スフィンゴシンはリン酸化されてスフィンゴシン-1-リン酸を形成する場合があります。これは脱リン酸化されてスフィンゴシンを再生する場合があります。[ 15 ]
分解経路によって、これらの代謝産物はセラミドへと逆変換される。複雑な糖脂質は加水分解されてグルコシルセラミドとガラクトシルセラミドとなる。これらの脂質はβ-グルコシダーゼとβ-ガラクトシダーゼによって加水分解され、セラミドが再生される。同様に、スフィンゴミエリンはスフィンゴミエリナーゼによって分解され、セラミドが生成される。
スフィンゴ脂質が非スフィンゴ脂質に変換される唯一の経路は、スフィンゴシン-1-リン酸リアーゼを経由する経路である。これにより、エタノールアミンリン酸とヘキサデセナールが生成される。[ 16 ]
スフィンゴ脂質は、細胞膜脂質二重層の機械的に安定で化学的に耐性のある外層を形成することで、細胞表面を有害な環境要因から保護すると一般的に考えられています。特定の複合糖脂質は、細胞認識やシグナル伝達などの特定の機能に関与していることがわかっています 。細胞認識は主にスフィンゴ脂質の物理的特性に依存しますが、シグナル伝達は、糖脂質のグリカン構造と、隣接する細胞に存在する類似の脂質またはタンパク質との特異的な相互作用を伴います。
近年、セラミドやスフィンゴシン-1-リン酸などの単純なスフィンゴ脂質代謝物が、アポトーシス、増殖、ストレス応答、壊死、炎症、オートファジー、老化、分化に関与するシグナル伝達カスケードの重要なメディエーターであることが示されています。[ 17 ] [ 18 ] [ 19 ] [ 20 ] [ 21 ]セラミドベースの脂質は細胞膜内で自己凝集し、バルクリン脂質よりも流動性の低い別々の相を形成します。これらのスフィンゴ脂質ベースのマイクロドメイン、または「脂質ラフト」は、もともと膜輸送の細胞経路に沿って膜タンパク質を選別するために提案されました。現在、ほとんどの研究はシグナル伝達中の組織化機能に焦点を当てています。[ 22 ]
スフィンゴ脂質は、 ERで始まりゴルジ体で完了する経路で合成されますが、これらの脂質は細胞膜とエンドソームに豊富に存在し、そこで多くの機能を果たします。[ 23 ]輸送は、小胞と細胞質内のモノマー輸送を介して行われます。スフィンゴ脂質はミトコンドリアとERにはほとんど存在しませんが、細胞膜脂質の20～35モルパーセントを占めています。[ 24 ]
実験動物では、スフィンゴ脂質を摂取すると大腸がんの発生が抑制され、LDLコレステロールが減少し、HDLコレステロールが増加する。[ 25 ]
スフィンゴ脂質は真核生物では普遍的であるが、細菌や古細菌ではまれであり、進化的に非常に古いものであることを意味する。スフィンゴ脂質を産生する細菌は、 FCBスーパー フィラム(スフィンゴバクテリア) の一部のメンバー、特にスフィンゴモナス科、ベデロビブリオノータの一部のメンバー、およびミクソコッカスの一部のメンバーに見られる。[ 26 ]
哺乳類のシステムは非常に複雑であるため、酵母は新しい経路を解明するためのモデル生物としてよく用いられます。これらの単細胞生物は、哺乳類の細胞よりも遺伝子操作が容易な場合が多く、ほぼすべての非致死性オープンリーディングフレームの単一欠失を有する株を提供する株ライブラリーが利用可能です。最も一般的に使用される酵母はサッカロミセス・セレビシエとシゾサッカロミセス・ポンベですが、病原性酵母であるカンジダ・アルビカンスを用いた研究も行われています。
複雑なスフィンゴ脂質（イノシトールホスホリルセラミドとそのマンノシル化誘導体）の重要な構造機能に加えて、スフィンゴイド塩基であるフィトスフィンゴシンとジヒドロスフィンゴシン（スフィンガニン）は、 S. cerevisiaeにおいて重要なシグナル伝達の役割を果たしている。これらの効果には、エンドサイトーシス、ユビキチン依存性タンパク質分解（したがって、栄養素の取り込みの調節[ 27 ]）、細胞骨格ダイナミクス、細胞周期、翻訳、翻訳後タンパク質修飾、および熱ストレス応答の調節が含まれる[ 28 ] 。さらに、 Slm1p、Slm2p、およびカルシニューリンを介したホスファチジルイノシトール（4,5）-ビスリン酸シグナル伝達によるスフィンゴ脂質代謝の調節が 最近報告されている。[ 29 ]さらに、複雑なスフィンゴ脂質の合成と、ホスファチジルイノシトールキナーゼStt4pおよび脂質ホスファターゼSac1pによるホスファチジルイノシトール4-リン酸の循環との間に基質レベルの相互作用があることが示されている。 [ 30 ]
高等植物は、動物や菌類よりも多様なスフィンゴ脂質を含んでいる。
スフィンゴ脂質代謝異常症は、スフィンゴ脂質代謝異常症として知られています。このグループの主な疾患には、ニーマン・ピック病、ファブリー病、クラッベ病、ゴーシェ病、テイ・サックス病、異染性白質ジストロフィーなどがあります。これらは一般的に常染色体劣性遺伝形式で遺伝しますが、ファブリー病は特にX連鎖遺伝です。スフィンゴ脂質代謝異常症の発症率は約1万人に1人ですが、アシュケナージ系ユダヤ人などの特定の集団ではかなり高くなります。酵素補充療法は主にファブリー病とゴーシェ病の治療に用いられ、これらのタイプのスフィンゴ脂質代謝異常症の患者は成人期まで生存できる場合があります。その他のタイプのスフィンゴ脂質代謝異常症は、乳児型では一般的に1歳から5歳までに致死的となりますが、若年発症型や成人発症型では進行が軽度である場合もあります。
スフィンゴ脂質は、フリードライヒ運動失調症（FRDA）に関連するフラタキシンタンパク質（Fxn）にも関与している。マウスの神経系におけるFxnの喪失は、鉄/スフィンゴ脂質/PDK1/Mef2経路も活性化し、このメカニズムが進化的に保存されていることを示している。さらに、FRDA患者の心臓ではスフィンゴ脂質レベルとPDK1活性も増加しており、FRDAでは同様の経路が影響を受けていることが示唆されている。[ 31 ] 他の研究では、ハエの神経系における鉄の蓄積がスフィンゴ脂質の合成を促進し、それが3-ホスホイノシチド依存性タンパク質キナーゼ-1（Pdk1）と筋細胞エンハンサー因子-2（Mef2）を活性化して成虫の光受容体の神経変性を引き起こすことが示されている。[ 32 ]
スフィンゴ脂質はパーキンソン病（PD）における神経細胞の生存に重要な役割を果たしており、脳内でのスフィンゴ脂質の異化経路の変化は脳脊髄液や血液組織に部分的に反映され（表1）、診断の可能性を秘めている。[ 33 ]
{{citation}}: CS1メンテナンス: DOIは2025年12月現在非アクティブです（リンク）