グリコシド結合

グリコシド結合またはグリコシド結合は、炭水化物（糖）分子を別のグループ（別の炭水化物である場合もそうでない場合もある）に 結合するエーテル結合の一種です。

グリコシド結合は、糖類（または糖類から誘導された分子）のヘミアセタール基またはヘミケタール基と、アルコールなどの化合物の水酸基との間に形成される。グリコシド結合を含む物質はグリコシドである。

「グリコシド」という用語は現在では、糖のヘミアセタール（またはヘミケタール）基と、-SR（チオグリコシド）、-SeR（セレノグリコシド）、-NR ¹ R ^{2 （N-グリコシド）、さらには-CR 1} R ² R ³ （C-グリコシド）などのヒドロキシル以外のいくつかの化学基との間に結合が形成される化合物もカバーするように拡張されています。

特に天然に存在するグリコシドでは、炭水化物残基が除去された化合物 ROH はしばしばアグリコンと呼ばれ、炭水化物残基自体は「グリコン」と呼ばれることもあります。

上で説明した形式のグリコシド結合は、グリコシドをアグリコンまたは還元末端糖に結び付けるグリコシド酸素にちなんで、O-グリコシド結合として知られています。同様に、グリコシド結合の酸素が硫黄原子に置き換えられたS-グリコシド結合（チオグリコシドを形成）も考えられます。同様に、N-グリコシド結合では、グリコシド結合の酸素が窒素に置き換えられています。N-グリコシド結合を含む物質は、グリコシルアミンとしても知られています。C-グリコシル結合では、グリコシド酸素が炭素に置き換えられています。「C-グリコシド」という用語はIUPACによって誤った名称であると考えられており、推奨されていません。^[1]これらの修飾グリコシド結合はすべて加水分解に対する感受性が異なり、C-グリコシル構造の場合は通常加水分解に対してより耐性があります。

アノマー中心がグリコシド結合に関与している場合（自然界ではよくあることですが）、糖類中のアノマー位置とC1から最も遠い立体中心の相対的な立体化学によってα-グリコシド結合とβ-グリコシド結合を区別することができます。^[2]

薬理学者は、水溶性を高めるために、グリコシド結合を介してグルクロン酸に物質を結合させることがよくあります。これはグルクロン酸抱合として知られています。他の多くのグリコシドにも重要な生理学的機能があります。

Nüchterら（2001）は、フィッシャーグリコシド化への新しいアプローチを示した。^{[3] [4] [5]}圧力ボンベを備えたローターリアクターに還流装置を備えた電子レンジを使用することで、Nüchterら（2001）はα-およびβ-D-グルコシドの100％収率を達成することができた。この方法は、数キログラム規模で実行できる。

Joshi et al. (2006) ^{[6] は}、グリコシル化によるアルキル D-グルコピラノシドの立体選択的合成にケーニッヒス-クノール反応を提案しているが、炭酸リチウムを使用する点が銀塩や水銀塩を使用する従来の方法よりも安価で毒性も低い。D-グルコースは、まず酢酸中の無水酢酸の添加によって過酢酸塩を形成し、次に5 位を臭素化する臭化水素の添加によって保護される。アルコール ROH と炭酸リチウムの添加により、OR が臭素に置き換わり、アセチル化されたヒドロキシル基を脱保護すると、生成物が比較的高純度で合成される。Joshi et al. (2001) は、リチウムが 5 位の炭素を攻撃する求核剤として作用し、遷移状態を経てアルコールが臭素基に置き換わることを示唆した。この方法の利点は、立体選択性、リチウム塩の低コストに加え、室温で実施できること、従来のケーニヒス・クノール法と比較して収率が比較的良好であることなどである。^[7]

グリコシド加水分解酵素（グリコシダーゼ）は、グリコシド結合を切断する酵素です。グリコシド加水分解酵素は、通常、α-グリコシド結合またはβ-グリコシド結合のいずれかに作用しますが、両方に作用することはできません。この特異性により、研究者は高いエピマー過剰率でグリコシドを得ることができます。1つの例は、ウェンヤ・ルーによる天然由来のグルコシダーゼを使用したD-グルコースからエチルβ-D-グルコピラノシドへの変換です。ウェンヤ・ルーは、グルコシダーゼを酵素の生物学的機能とは逆の方法で利用しました。^[8]

単糖類単位は、生体内で糖タンパク質、多糖類、または脂質に組み込まれる前に、通常、ウリジン二リン酸(UDP)、グアノシン二リン酸(GDP)、チミジン二リン酸(TDP)、またはシチジン一リン酸 (CMP)などのヌクレオチドのリン酸基にグリコシド結合を介して結合することにより、まず「活性化」されます。これらの活性化された生化学中間体は、糖ヌクレオチドまたは糖供与体として知られています。多くの生合成経路では、ドリコールなどの脂質への二リン酸結合によって活性化された単糖またはオリゴ糖が使用されます。これらの活性化された供与体は、糖転移酵素と呼ばれる酵素の基質となり、糖単位を活性化された供与体から受容核試薬(受容体基質) に転移します。

過去数十年間にグリコシドの合成に向けてさまざまな生体触媒アプローチが開発されてきましたが、その中で「グリコシルトランスフェラーゼ」と「グリコシド加水分解酵素」を使用するものが最も一般的な触媒です。前者は高価な材料を必要とすることが多く、後者は収率が低いことがよくあります。De Winter ら^{[10] は、イオン液体中のアルファグリコシドの合成に}セロビオースホスホリラーゼ(CP) を使用することを調査しました。CP を使用するのに最適な条件は、IL AMMOENG 101 と酢酸エチルの存在下であることがわかりました。

α-およびβ-グリコシド結合の選択性を高めるための化学的アプローチは複数存在します。ピラノシドの選択性と全体的な活性の基質特異性が高いため、合成が困難になることがあります。グリコシル化の全体的な特異性は、典型的なグリコシル化中にアノマー炭素がとる相対的な遷移状態を考慮したアプローチを利用することで改善できます。最も注目すべきは、Felkin-Ahn-Eisenstein モデルを認識し、それを理論的化学設計に組み込むことで、変換が遷移状態でこのタイプのコンフォメーション制御を受けることができる限り、一般的に信頼性の高い結果が得られることです。

フッ素を標的としたグリコシル化は、B選択性と非天然生体模倣C2官能基の炭水化物への導入の両方にとって有望な手段です。Bucherらが示した革新的な例の1つは、フルオロオキソニウムイオンとトリクロロアセトイミデートを利用してゴーシュ効果によるB立体選択性を促進する方法を示しています。^[11]この合理的な立体選択性は、可能な椅子型のフェルキン-アンモデルの視覚化によって明らかです。

この方法は、典型的なトリクロロアセトイミデート化学に B-エチル、イソプロピル、およびその他のグリコシドを選択的に組み込むための有望な方法です。

O 結合型糖ペプチドは、最近、疾患状態の複数の動物モデルにおいて、優れた CNS 透過性と有効性を示すことが示されています。さらに、その最も興味深い側面の 1 つは、O グリコシル化によって、CNS 透過性を高めるだけでなく、活性ペプチドの半減期を延長し、クリアランスを低下させ、PK/PD を向上させることができることです。第 II 相および第 III 相代謝 (グルクロン酸) における可溶化成分としての糖の生来の利用は、哺乳類の酵素が、より大きな成分の O グリコシル化産物を分解するように直接進化しないという、顕著な進化上の利点をもたらしました。

O 結合型糖ペプチドの特異な性質は、中枢神経系に浸透する例が多数あることです。この効果の基本的な根拠は、「膜ホッピング」または「ホップ拡散」に関係していると考えられています。非ブラウン運動による「ホップ拡散」プロセスは、細胞膜の不連続性により発生すると考えられています。「ホップ拡散」は、特に自由拡散とコンパートメント間遷移を組み合わせたものです。最近の例としては、メトエンケファリン類似体やその他のペプチドの高透過性が挙げられます。完全な mOR アゴニスト ペンタペプチド DAMGO も、グリコシル化の導入により中枢神経系に浸透します。^{[12] [13] [14]}

DNA 分子には、2 つのリン酸基とアミノ基を含む核酸塩基に直接結合したデオキシリボースと呼ばれる 5 員炭素環が含まれています。ヌクレオチドのアミノ基の窒素原子は、 N グリコシド結合を介してリボース糖構造のアノマー炭素に共有結合しています。時折、リボースに結合した核酸塩基は脱アミノ化、アルキル化、または酸化され、DNA 骨格に沿って細胞毒性病変を引き起こします。これらの変化は DNA 分子の凝集性を著しく脅かし、癌などの疾患の発症につながります。DNAグリコシラーゼは、2' 炭素の炭素窒素グリコシド結合を切断することにより、N グリコシド結合の加水分解を触媒して損傷または変化した核酸塩基を DNA から解放し、続いて塩基除去修復(BER) 経路を開始する酵素です。

_{単官能グリコシラーゼは、段階的な S N} 1 のようなメカニズム、または協奏的な S _N 2 のようなメカニズムを介して、N-グリコシド結合の加水分解を触媒します。段階的な機能では、核酸塩基は、アノマー炭素が水分子によって攻撃される前に脱離基として機能し、短寿命の不安定なオキサカルベニウムイオン中間体を生成します。この中間体は近くの水分子と急速に反応して、リボースと核酸塩基の N-グリコシド結合をヒドロキシ基を含む O-グリコシド結合に置き換えます。協奏的なメカニズムでは、水は求核剤として機能し、核酸塩基が脱離基のように機能する前にアノマー炭素を攻撃します。生成される中間体は、ヒドロキシ基と核酸塩基の両方がアノマー炭素にまだ結合している同様のオキサカルベニウムイオンです。両方のメカニズムは理論的には同じ生成物を生成します。ほとんどのリボヌクレオチドは協調的な S _N 2 のようなメカニズムによって加水分解されますが、ほとんどのデオキシリボヌクレオチドは段階的なメカニズムによって加水分解されます。

これらの反応は実質的に不可逆的である。DNA骨格からのN-グリコシド結合の切断は生物に有害な変異原性および細胞毒性反応を引き起こす可能性があるため、脱^{塩基DNA部位と特定}の核酸塩基を介してN-グリコシド結合の合成を触媒する能力も有する。^{[15 ]}

• Marco Brito-Arias、「グリコシドの合成と特性評価」、第 2 版、Editorial Springer 2016。

• グリコシドの定義、IUPAC化学用語集「ゴールドブック」より
• Varki A et al. 糖鎖生物学の基本。Cold Spring Harbor Laboratory Press; 1999。オンラインで検索可能