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| エイリアス | NPC1、NPC、NPC 細胞内コレステロールトランスポーター 1、SLC65A1、POGZ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム：607623; MGI : 1097712;ホモロジーン: 228;ジーンカード：NPC1; OMA :NPC1 - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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ニーマン・ピック病C1型（NPC1 ）は、哺乳類における細胞内コレステロール輸送を媒介する膜タンパク質である。ヒトでは、このタンパク質はNPC1遺伝子（染色体位置18q11）によってコードされている。[5] [6]
関数
NPC1 は、変異するとニーマン・ピック病 C 型を引き起こす遺伝子として特定されました。ニーマン・ピック病 C 型は、NPC1またはNPC2の常染色体劣性遺伝機能喪失変異に起因する、まれな神経内臓脂質蓄積障害です。これにより細胞内脂質輸送が阻害され、後期エンドソームおよびリソソームに脂質産物が蓄積します。NPC 患者の約 95% にNPC1遺伝子の変異が認められます。
NPC1は、コレステロールとスフィンゴシンをリソソーム後の目的地に細胞内輸送する役割と一致する配列モチーフを含む推定膜貫通タンパク質をコードしている。[5] [7]
臨床的意義
肥満
NPC1遺伝子の変異は肥満と強く関連している。[8] ゲノムワイド関連研究では、NPC1変異が小児肥満と成人病的肥満、および年齢を合わせた正常体重の対照群1,416人の危険因子であることが判明した。[8] NPC1の変異は、集団の通常の体重増加とも相関していた。マウスを使った以前の研究では、NPC1遺伝子が食欲を制御する役割を果たしていることが示唆されており、機能しないNPC1遺伝子を持つマウスは、遅発性の体重減少に苦しみ、食物摂取量が少ない。NPC1遺伝子変異は、小児肥満全体の約10％、成人病的肥満症例の約14％を占める可能性がある。[8]
肥満は、体脂肪率が高すぎること（男性では体脂肪率が25％以上、女性では33％以上と定義）によって引き起こされる広く知られた疾患であり、具体的には白色脂肪組織が大量に過剰になることで、2型糖尿病、高血圧、変形性関節症、がんなど、他の病状を発症するリスクが大幅に増加する原因となります。肥満は太りすぎ（単に体重が重すぎる、または推奨量を超えている）とは異なります。太りすぎでは、体脂肪率や体脂肪と体重の比率が考慮されないため、体重は骨や筋肉など、体の他の部分から来ている可能性があります。米国だけでも、20歳以上の米国人の約40％が肥満であり、20歳以上の米国人の70％以上が太りすぎ（肥満を含む）であるため、肥満はさらなる研究と対応が必要な大きな健康問題となっています。
肥満に影響を与える要因は、環境、食事、ライフスタイル（座りがち vs. 活動的）、遺伝的素因など多数あります。また、遺伝的要素だけを見ても、肥満の主な原因または肥満リスクの増加となる遺伝子が 1 つだけであることはまれです。肥満に寄与し、肥満と強く関連している、または肥満の原因となることが知られている遺伝子は多数（100 個以上）あります。これらには、MC4R、LEP、LEPR、FTO などの遺伝子が含まれます。肥満に関連していることが知られているあまり知られていない遺伝子疾患の 1 つに、ニーマン ピック病 C1 型としても知られる NPC1 疾患があります。この遺伝子の変異が肥満リスク要因の原因であり、遺伝子自体が肥満リスク要因を引き起こすのではないことに注意することが重要です。NPC1 遺伝子のタンパク質産物は、リソソームからのコレステロールと脂肪酸の輸送を制御します。これは、代謝と、脂肪と脂質に関連する恒常性の全体的な維持に重要な役割を果たします。ある研究では、NPC1 mRNA レベルは両方の脂肪貯蔵庫で増加し、脂肪細胞に濃縮され、体重減少によってダウンレギュレーションされることがわかった。[9]この遺伝子はまた、高脂肪の食事と相互作用し、「中枢エネルギー代謝経路の差別的調節」を通じて体重増加を増加させる。[10]具体的には、この遺伝子の存在により、解糖と脂肪生成 (過剰なグルコースまたは炭水化物を脂肪に変える) が著しく増加することがわかった。この特定の研究で、カスティーヨらは、ヘテロ接合遺伝子 (NPC1+/-) を持つマウスを「正常な」ホモ接合遺伝子 (NPC1+/+) を持つマウスと比較した場合、両グループに高脂肪食品を与えた場合、ヘテロ接合マウスの方が体重増加の影響を受けやすいことを発見した。 (BALB/cJ Npc1 マウス モデルが使用されました。これは、「タンパク質の翻訳を早期に終了させるレトロポゾン挿入を持ち、その結果、機能しない切断された NPC1 タンパク質を生成します。」) これは人間を対象とした研究ではありませんが、人間でも非常によく似た結果が得られると推測でき、この遺伝病および障害に関連する貴重な情報を提供します。
NPC1 病は常染色体劣性脂質蓄積症です。コレステロール浸潤が主な原因として知られており、これが肝不全、肺不全、さらには神経変性を引き起こすこともあります。[11] [12]ニーマン・ピック病は NPC1 遺伝子のホモ接合性病原性変異によって引き起こされますが、ヘテロ接合性変異でも「浸透率の高い肥満」を引き起こす可能性があります。また、NPC1 変異は、ヘテロ接合性遺伝子の方が生殖適応度が高く、ホモ接合性遺伝子の方が生殖適応度が低いという均衡選択モデルと一致していることも明らかになりました。これらのヘテロ接合性変異は、一般集団における民族依存の肥満率を説明できますが、ホモ接合性変異は最近、南アジア集団でより頻繁に見られることがわかっています。[12]これまでの多くの研究結果から、NPC1 は肥満の原因となる脂肪細胞プロセスで役割を果たしていることが示唆されています。 NPC1 遺伝子と民族間の肥満リスク要因の関係をより深く理解するためには、さらなる研究が必要です。最近では、年齢や性別など、まだ完全には解明されていない肥満と NPC1 の関連要因を調査する研究も行われています。
HIVエイズ
コレステロール経路は、 HIV-1感染サイクルの複数の段階で重要な役割を果たします。HIV-1の融合、侵入、集合、出芽は、脂質ラフトと呼ばれるコレステロールに富むミクロドメインで起こります。HIV-1アクセサリタンパク質であるNefは、コレステロールの生合成と恒常性に関与する多くの遺伝子を誘導することが示されている。NPC1を介した細胞内コレステロール輸送経路は、効率的なHIV-1産生に必要です。[13] [14]
エボラウイルス
ヒトニーマン・ピックC1（NPC1）コレステロールトランスポーターは、エボラウイルス感染に不可欠であると思われます。一連の独立した研究により、エボラウイルスはNPC1に結合した後にヒト細胞に侵入するという証拠が示されています。[15] [16]このトランスポーターを欠くニーマン・ピックC型患者の細胞を実験室でエボラウイルスにさらしたところ、細胞は生き残り、ウイルスに対して不浸透性のようでした。これは、エボラが細胞に侵入するためにNPC1に依存していることをさらに示しています。 [ 16]同じ研究で、別のフィロウイルスであるマールブルグウイルスでも同様の結果が報告されており、このウイルスも細胞に侵入するためにNPC1が必要であることが示されています。[15] [16]研究の1つでは、NPC1はウイルスエンベロープ糖タンパク質に直接結合して感染を媒介するため、フィロウイルスの侵入に非常に重要であることが示されました。[16]その後の研究では、NPC1はウイルスエンベロープ糖タンパク質に直接結合して感染を媒介する重要なフィロウイルス受容体であり、NPC1の2番目のリソソームドメインがこの結合を媒介するという発見が確認されました。[17]
オリジナルの研究の1つでは、小分子がウイルス糖タンパク質がNPC1に結合するのを防ぐことでエボラウイルスの感染を阻害することが示されました。[16] [18]もう1つの研究では、NPC1のヘテロ接合性マウスが、マウスに適応したエボラウイルスによる致死的な感染から保護されることが示されました。[15]これらの研究を合わせると、NPC1はエボラ抗ウイルス薬の潜在的な治療ターゲットである可能性があることが示唆されます。
病理学におけるメカニズム
NPC1タンパク質にニーマン・ピック病C1型の基礎変異を持つマウスモデルでは、ミエリン遺伝子調節因子（MRF）の発現が著しく減少していることが示されています。[19] MRFは、ミエリン鞘の発達と維持に非常に重要な転写因子です。[20]したがって、オリゴデンドロサイトの成熟と髄鞘形成プロセスの乱れが、神経学的欠損の根本的なメカニズムである可能性があります。[19]
参考文献
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さらに読む
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外部リンク
ウィキメディア・コモンズには、 NPC1に関連するメディアがあります。
- 米国国立医学図書館の医学主題標目表(MeSH)における NPC1+タンパク質、+ヒト
- リソソーム病研究のためのハイド・アンド・シーク財団