Loading article…
| |
| 名前 | |
|---|---|
| 推奨されるIUPAC名
(2 R )-2-ヒドロキシ-2-{[(2 S ,5 R ,6 R ,8 S )-5-ヒドロキシ-8-{(2 R ,3 E )-4-[(2 R ,4′a R , 6′ S ,8′ R ,8′a S )-8′-ヒドロキシ-6′-{(1 S ,3 S )-1-ヒドロキシ-3-[(2 S ,3 R ,6 S )-3-メチル-1,7-ジオキサスピロ[5.5]ウンデカン-2-イル]ブチル}-7′-メチリデンヘキサヒドロ-3′ H -スピロ[オキソラン-2,2′-ピラノ[3,2- b ]ピラン]-5-イル]ブタ-3-エン-2-イル}-10-メチル-1,7-ジオキサスピロ[5.5]ウンデク-10-エン-2-イル]メチル}プロパン酸 | |
| その他の名前
9,10-ディピチオ-9,10-ジデヒドロアカンチホリシン
| |
| 識別子 | |
| |
3Dモデル（JSmol）
|
|
| チェビ |
|
| チェムBL |
|
| ケムスパイダー |
|
| ECHA 情報カード | 100.116.145 |
| |
| ケッグ |
|
| メッシュ | 酸 オカダ酸 |
パブケム CID
|
|
| ユニ |
|
CompTox ダッシュボード ( EPA )
|
|
| |
| |
| プロパティ | |
| Ｃ44Ｈ68Ｏ13 | |
| モル質量 | 805.015 グラムモル−1 |
| 融点 | 164～166℃ |
特に記載がない限り、データは標準状態（25 °C [77 °F]、100 kPa）の材料に関するものです。
 確認する （何ですか ？）
 インフォボックス参照
| |
オカダ酸（C 44 H 68 O 13 ）は、数種の渦鞭毛藻類によって産生される毒素で、海綿動物と貝類の両方に蓄積することが知られています。[1]下痢性貝中毒の主な原因の1つであるオカダ酸は、特定のタンパク質ホスファターゼの強力な阻害剤であり、細胞にさまざまな悪影響を及ぼすことが知られています。[2] [3] C 38脂肪酸のポリケチド、ポリエーテル誘導体であるオカダ酸とそのファミリーの他のメンバーは、渦鞭毛藻類のポリケチド合成と細胞増殖におけるタンパク質ホスファターゼの役割の両方に関して、多くの生物学的プロセスを解明してきました。[4] [5] [6]
歴史
1961年には早くも、調理したムール貝を食べた後に胃腸障害が起きたという報告がオランダとロス・ラゴス両国で見られました。症状の原因を突き止めようと試みられましたが、真の原因は解明されず、代わりに微小 プランクトンの渦鞭毛藻の一種が関与しているのではないかと指摘されました。[1] 1970年代後半の夏、日本で一連の食中毒が発生し、新しいタイプの貝中毒が発見されました。最も顕著な症状にちなんで名付けられたこの新しい下痢性貝中毒（DSP）は、1976年には本州北部のみに影響を及ぼしましたが、1977年までには東京や横浜などの大都市も影響を受けました。影響を受けた地域で消費された貝類を調査したところ、記録された164件の症例は脂溶性毒素が原因であることが判明し、この毒素は宮城県で採取されたムール貝とホタテ貝にまでさかのぼりました。[7]東北地方では、桐の花が咲く季節には貝類が有毒になるという言い伝えがあった。この流行後の研究では、ムール貝やホタテ貝の毒性は6月から7月にかけて現れ、増加し、8月から10月の間にほぼ消失することがわかった。[7] [8]
日本国内では、1975年に藤沢薬品工業がクロイソカイメン（Halichondria okadai）の抽出物が強力な細胞毒であることを発見し、ハリコンドリンAと名付けた。1981年、そのような毒素の1つであるオカダ酸の構造が、日本のクロイソカイメン（Halichondria okadai）とフロリダキーズのクロイソカイメン（Halichondria melanodocia）の両方から抽出され、決定された。オカダ酸は、その細胞毒性と、初めて報告された海洋イオノフォアの両方で研究を刺激した。[9] [10]
DSPの毒性のある犯人の1つであるディノフィジストキシン-1（DTX-1）は、その生成に関与する生物の1つであるディノフィシス・フォルティにちなんで名付けられ、数年後にオカダ酸と比較され、化学的に非常に類似していることが示され、オカダ酸自体もほぼ同じ時期にDSPに関与していることが判明しました。[8] DSPが最初に発見されて以来、DSPに関する報告は世界中に広まり、特に日本、南米、ヨーロッパに集中しています。[3] [11]
合成
デリバティブ
オカダ酸（OA）とその誘導体であるジノフィジストキシン（DTX）は、ポリケチドと呼ばれる分子群に属します。これらの分子の複雑な構造には、複数のスピロケタールと縮合エーテル環が含まれます。[1] [5]
生合成
ポリケチドであるオカダ酸ファミリーの分子は、ポリケチド合成酵素（PKS）を介して渦鞭毛藻類によって合成されます。しかし、大多数のポリケチドとは異なり、渦鞭毛藻類のポリケチドはさまざまな異常な修飾を受けます。オカダ酸とその誘導体は、これらのポリケチドの中で最もよく研究されており、同位体標識によるこれらの分子の研究は、それらの修飾のいくつかを解明するのに役立っています。[6] [12]
オカダ酸は、炭素37と38にあるグリコール酸のスターターユニットから形成され、鎖のその後の炭素はすべて酢酸から誘導されます。ポリケチドの合成は脂肪酸の合成に似ているため、鎖延長中に分子はケトンの還元、脱水、オレフィンの還元を受ける可能性があります。これらの3つのステップの1つ以上が実行されないことと、いくつかの異常な反応が組み合わさることで、オカダ酸の機能性が形成されます。α位とβ位での炭素の削除と追加は、オカダ酸生合成に存在する他の変換を構成します。[6]
炭素の除去は、ファヴォルスキー転位とそれに続く脱炭酸反応によって起こる。成長中の鎖中のケトンが酵素結合酢酸によって攻撃され、それに続く脱炭酸/脱水反応により、αアルキル化とβアルキル化の両方において、ケトンがオレフィンに置き換わる。この後、オレフィンはより熱力学的に安定した位置に異性化するか、または環化のために活性化され、天然物質が生成される。[6]
実験室での合成
現在までに、オカダ酸とその誘導体の合成に向けた研究がいくつか行われてきました。オカダ酸の全合成は3件達成されており、その他多くの正式な合成と、他のジノフィジストキシンの全合成もいくつか達成されています。オカダ酸の最初の全合成は、分子構造が解明されてからわずか5年後の1986年に磯部らによって完了しました。次の2件は、それぞれ1997年と1998年にフォーサイスとレイのグループによって完了しました。[5] [13] [14] [15]
磯部の合成では、分子は C14-C15 結合と C27-C28 結合に沿って 3 つの部分に分割されました。これによりフラグメント A、B、C が形成され、これらはすべて別々に合成され、その後、B フラグメントと C フラグメントが結合され、次に A フラグメントと結合されました。この合成には 106 のステップが含まれ、最長の線形シーケンスは 54 ステップでした。3 つのフラグメントすべての前駆体は、キラル プールから得られたグルコース誘導体でした。スピロケタールは前駆体ケトンジオールから得られたため、酸中で熱的に形成されました。 [5] [13] [16]
イソベの合成と同様に、フォーサイスの合成は、ステップ数を減らし、合成の後半で類似体を設計する可能性を高めることを目指しました。これを実現するために、フォーサイスらは、大きな部分を結合する前に構造変更と重要な官能基の導入を可能にする合成を設計しました。その結果得られた合成は、最長の線形シーケンスで26ステップで、収率は3％でした。上記のように、スピロケタール化は酸の導入によって熱力学的に行われました。[5] [14]
レイのオカダ酸合成は、類似したモチーフはあるものの、先行研究と最も異なる。他の合成と同様に、この合成ではオカダ酸を非環式セグメントに沿って3つの成分に分割した。しかし、レイの合成は、グループで開発された新しい技術を示すように設計されており、(ジフェニルホスフィンオキシド)テトラヒドロフランと(フェニルスルホニル)テトラヒドロピランを使用してスピロケタールを形成し、より穏やかな条件を可能にした。上記の合成と同様に、分子の立体化学の一部は、キラルプールから得られた出発物質、この場合はマンノースによって設定された。[5] [15]
生物学
作用機序
オカダ酸（OA）とその類似物質は、タンパク質ホスファターゼ、特にセリン/スレオニンホスファターゼを強力に阻害することが知られています。[5]さらに、4つのそのようなホスファターゼのうち、オカダ酸とその類似物質は、他の2つを除いて、タンパク質ホスファターゼ1（PP1）と タンパク質ホスファターゼ2A （PP2A）を特異的に標的とし、 2つのタンパク質の解離定数はそれぞれ150 nMと30 pMです。 [16]このため、このクラスの分子は、細胞内でのこれらのホスファターゼの作用を研究するために使用されてきました。[16] [17] OAがホスファターゼタンパク質に結合すると、影響を受けた細胞内の特定のタンパク質の過剰リン酸化が起こり、その結果、細胞のナトリウム分泌と溶質透過性に対する制御が低下します。[18]オカダ酸およびその誘導体とPP2Aとの親和性が試験され、解離定数が低く、したがって親和性が高い唯一の誘導体はDTX1であり、1.6倍強いことが示された。[3] [16]さらに、異なるオカダ酸誘導体の混合物の毒性を決定する目的で、オカダ酸の類似体の阻害等価係数が研究された。野生型PP2Aでは、オカダ酸に対する阻害等価は、DTX-1では0.9、DTX-2では0.6であった。[18]
毒物学
オカダ酸およびその類似物質によるDSPへの主な曝露経路は、貝類の摂取である。DSPの原因となる毒性物質は、特定の貝類では肝膵臓に最も集中し、次いで鰓に集中する傾向があることが当初示された。[1] [7] [19]下痢性貝中毒の症状には、激しい下痢と重度の腹痛、まれに吐き気と嘔吐が含まれ、毒性のある貝類を摂取してから30分から最大12時間以内に発生する傾向がある。[7] [11]成人で下痢を引き起こすには、およそ40μgのオカダ酸が必要であると推定されている。[3]
医療用途
オカダ酸はホスファターゼを阻害する作用があるため、医療の世界でさまざまな用途が期待されています。発見当初、オカダ酸、特に粗抽出液はがん細胞の強力な阻害作用を示したため、この分子ファミリーに対する当初の関心はその特徴に集中する傾向がありました。[8] [9]しかし、 H. okadaiのより細胞毒性の強い成分は、実際には別の化合物ファミリーであるハリコンドリンであることが判明し、オカダ酸の細胞毒性に関する研究は減少しました。[5]しかし、細胞に対するオカダ酸のユニークな機能により、この分子に対する生物学的関心は維持されました。オカダ酸には、神経毒性、免疫毒性、および胚毒性があることが示されています。[3] [20]さらに、マウス皮膚の2段階発がんにおいて、この分子とその関連物質は腫瘍促進作用を持つことが示されています。このため、オカダ酸がアルツハイマー病、エイズ、糖尿病、その他のヒト疾患に及ぼす影響が研究されてきた。[3] [4] [20]
参照
参考文献
- ^ abcd レゲラ、B.;リオボ、P.ロドリゲス、F.ペンシルベニア州ディアス。ピサロ、G.パス、B.フランコ、JM。ブランコ、J. (2014 年 1 月) 「Dinophysis 毒素: 貝類における原因生物、分布および運命」。3月 薬物。12 (1): 394–461。土井：10.3390/md12010394。PMC 3917280。PMID 24447996。
- ^ Holmes, CFB; Luu, HA; Carrier, F.; Schmitz, FJ (1990). 「アカンチホリシンによるタンパク質ホスファターゼ-1および-2Aの阻害：下痢性貝毒との比較およびホスファターゼ阻害に重要なオカダ酸領域の同定」. FEBS Lett . 270 (1–2): 216–218. Bibcode :1990FEBSL.270..216H. doi : 10.1016/0014-5793(90)81271-O . PMID 2171991.
- ^ abcdef ヴァルディグレシアス、V.;プレーゴ・ファラルド、MV;パサロ、E.メンデス、J;ラフォン、B (2013)。 「オカダ酸：下痢性毒素以上のもの」。3月 薬物。11 (11): 4328–4349。土井：10.3390/md11114328。PMC 3853731。PMID 24184795。
- ^ ab Garcia, A.; Cayla, X.; Guergnon, J.; Dessauge, F.; Hospital, V.; Rebollo, MP; Fleischer, A.; Rebollo, A. (2003). 「セリン/スレオニンタンパク質ホスファターゼ PP1 および PP2A はアポトーシスの重要な役割を担う」Biochimie . 85 (8): 721–726. doi :10.1016/j.biochi.2003.09.004. PMID 14585537.
- ^ abcdefgh Dounay, AB; Forsyth, CJ (2002). 「オカダ酸: 典型的なセリン/スレオニンタンパク質ホスファターゼ阻害剤」Curr. Med. Chem . 9 (22): 1939–1980. doi :10.2174/0929867023368791. PMID 12369865.
- ^ abcd Van Wagoner, RM; Satake, M.; Wright, JLC (2014). 「ジノフタゲラートにおけるポリケチド生合成：何が違うのか？」Nat. Prod. Rep . 31 (9): 1101–1137. doi :10.1039/c4np00016a. PMID 24930430.
- ^ abcd 安本 孝文; 大島 勇; 山口 正治 (1978). 「東北地方における新しいタイプの貝中毒の発生」. Bull. Jpn. Soc. Sci. Fish . 44 (11): 1249–1255. doi : 10.2331/suisan.44.1249 .
- ^ abc 安本 孝文; 村田 正之; 大島 勇; 佐野 正之; 松本 GK; Clardy J. (1985). 「下痢性貝毒」. Tetrahedron . 41 (6): 1019–1025. doi :10.1016/s0040-4020(01)96469-5.
- ^ ab Tachibana, K.; Scheuer, PJ; Tsukitani, Y.; Kikuchi, H.; Vanengen, D.; Clardy, J.; Gopichand, Y.; Schmitz, FJ (1981). 「オカダ酸、2種の海綿動物由来の細胞毒性ポリエーテル、Halichondria属」J. Am. Chem. Soc . 103 (9): 2469–2471. doi :10.1021/ja00399a082.
- ^ 柴田真司;石田裕志；北野博司;大泉裕司ハボン、J.月谷裕也；菊池 洋 (1982)。 「Ca欠乏条件下での孤立した平滑筋に対する、黒い海綿から得られる新規イオノフォア様物質であるオカダ酸の収縮効果」。Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．経験値それから。223 (1): 135–143。PMID 6214623。
- ^ ab Scoging, A.; Bahl, M. (1998). 「英国における下痢性貝中毒」The Lancet . 352 (9122): 117. doi :10.1016/S0140-6736(98)85023-X. PMID 9672285. S2CID 35211241.
- ^ Weissman, KJ (2009). 「第 1 章 ポリケチド生合成入門」。微生物天然物生合成における複合酵素、パート B: ポリケチド、アミノクマリン、炭水化物。酵素学の方法。第 459 巻。pp . 3–16。doi :10.1016/S0076-6879(09) 04601-1。ISBN 9780123745910. PMID 19362633。
- ^ ab 磯部正史;市川裕也；後藤哲也（1986）。 「海洋毒性ポリエーテルに向けた合成研究 [5] オカダ酸の全合成」。四面体レット。27 (8): 963–966。土井：10.1016/S0040-4039(00)84149-0。
- ^ ab Forsyth, CJ; Sabes, SF; Urbanek, RA (1997). 「オカダ酸の効率的な全合成」J. Am. Chem. Soc . 119 (35): 8381–8382. doi :10.1021/ja9715206.
- ^ ab Ley, SV; Humphries, AC; Eick, H.; Downham, R.; Ross, AR; Boyce, RJ; Pavey, JBJ; Pietruszka, J. (1998). 「タンパク質ホスファターゼ阻害剤オカダ酸の全合成」J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 (23): 3907–3912. doi :10.1039/A807957I.
- ^ abcd Takai, A.; Murata, M.; Torigoe, K.; Isobe, M.; Mieskes, G.; Yasumoto, T. (1992). 「オカダ酸誘導体のタンパク質ホスファターゼ阻害効果。構造親和性関係に関する研究」。Biochem . J. 284 ( 2): 539–544. doi :10.1042/bj2840539. PMC 1132671. PMID 1318034 .
- ^ Dawson, JF; Holmes, CF (1999). 「海洋毒素によるタンパク質ホスファターゼ阻害の分子メカニズム」. Front. Biosci . 4 (1–3): D646-58. doi : 10.2741/Dawson . PMID 10502549.
- ^ ab Garibo, D.; de la Iglesia, P.; Diogène, J; Campàs, M. (2013). 「タンパク質ホスファターゼアッセイにおけるジノフィジストキシン-1およびジノフィジストキシン-2の阻害等価係数：貝類サンプルの分析への適用性およびLC-MS/MSとの比較」J. Agric. Food Chem . 61 (10): 2572–2579. doi :10.1021/jf305334n. PMID 23406170.
- ^ 鈴木 孝文; 五十嵐 孝文; 一見 健一; 渡井 正之; 鈴木 正之; 小木曽 栄治; 安本 孝文 (2005). 「ホタテガイ Patinopecten yessoensis における下痢性貝毒毒素、オカダ酸、ジノフィジストキシン-1、ペクテノトキシン-6 およびイエソトキシンの動態」水産科学. 71 (4): 948–955. Bibcode :2005FisSc..71..948S. doi :10.1111/j.1444-2906.2005.01049.x. S2CID 2185421.
- ^ ab Kamat, PK; Rai, S.; Swarnkar, S.; Shukla, R.; Nath, C. (2014). 「オカダ酸（OKA）誘発性神経毒性の分子および細胞メカニズム：アルツハイマー病治療への新たな応用」Mol. Neurobiol . 50 (3): 852–865. doi :10.1007/s12035-014-8699-4. PMID 24710687. S2CID 19032730.
外部リンク
- フォーサイス、CJ。セイベス、SF;アーバネック、RA (1997)。 「オカダ酸の効率的な全合成」。アメリカ化学会誌。119 (35): 8381–8382。土井：10.1021/ja9715206。