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侵害受容器（ラテン語のnocere「害を与える、傷つける」に由来）は、損傷を与える、または損傷を与える可能性のある刺激に反応して、「潜在的な脅威」信号[ 1 ] [ 2 ] [ 3 ]を脊髄と脳に送る感覚ニューロンです。脳は、身体の部位に注意を向け、脅威を軽減できるようにするために痛みの感覚を作り出します。このプロセスは侵害受容と呼ばれます。
侵害受容と痛みは通常、組織に損傷を与える可能性のある圧力と温度によってのみ誘発されます。この障壁または閾値は、刺激に対するより敏感な視覚、聴覚、嗅覚、味覚、および体性感覚の反応とは対照的です。痛みの経験は個人差があり、ストレスによって抑制されたり、予期によって悪化したりすることがあります。侵害受容体の単純な活性化が必ずしも知覚される痛みにつながるわけではありません。なぜなら、後者は活動電位の頻度、シナプス前およびシナプス後の信号の統合、およびより高次または中枢プロセスからの影響にも依存するからです。[ 4 ]
末梢組織の侵害受容体は、潜在的に有害な刺激を検知し、末梢神経を介して脊髄に信号を送ります。脊髄は情報を視床に伝え、その後、体性感覚皮質に伝達し、そこで痛みの位置と強度が処理されます。[ 5 ] 痛み処理ネットワークのもう1つの重要な領域である島皮質は、痛みの感覚的側面と感情的側面を統合することに関与しており、慢性疼痛患者ではこの領域の機能障害と灰白質体積の減少が報告されています。[ 6 ]
侵害受容体は、1906 年にチャールズ・スコット・シェリントンによって発見されました。それ以前の世紀には、科学者たちは動物は感覚刺激のエネルギーを運動反応に変換する機械装置のようなものだと考えていました。シェリントンはさまざまな実験を用いて、求心性神経線維の受容野への異なる種類の刺激が異なる反応を引き起こすことを実証しました。強い刺激の中には、反射的な引き込み、特定の自律神経反応、痛みを引き起こすものがあります。これらの強い刺激に対する特定の受容体は侵害受容体と呼ばれました。[ 7 ]
侵害受容体の研究は、意識のある人間だけでなく、代替動物モデルでも行われてきました。侵襲的な方法を用いると研究対象の侵害受容体の細胞活動が変化する可能性があり、小さな神経構造から記録することができず、動物モデルシステムでは反応が痛みによるものか他の要因によるものか判断がつかないため、このプロセスは困難です。[ 4 ]
哺乳類では、侵害受容器は有害な刺激を感知できる体のあらゆる部位に存在します。外侵害受容器は、皮膚（皮膚侵害受容器）、角膜、粘膜などの組織に存在します。内侵害受容器は、筋肉、関節、膀胱、内臓、消化管など、さまざまな臓器に存在します。これらのニューロンの細胞体は、後根神経節または三叉神経節のいずれかに位置しています。[ 8 ]三叉神経節は顔面に特化した神経であり、後根神経節は体の他の部分に関連しています。軸索は末梢神経系に伸び、枝分かれして受容野を形成します。
侵害受容体は、刺激を受けていないときは通常電気的に不活性です。[ 4 ]成熟した侵害受容体の末梢終末は、有害な刺激が検出され、電気エネルギーに変換される場所です。[ 9 ]電気エネルギーが閾値に達すると、活動電位が誘発され、中枢神経系（CNS）に向かって伝達されます。これにより、痛みを意識的に認識できる一連の事象が発生します。侵害受容体の感覚特異性は、特定の刺激の特徴に対してのみ高い閾値を持つことで確立されます。化学的、熱的、または機械的な環境によって高い閾値に達した場合にのみ、侵害受容体が活性化されます。
侵害受容器は伝導速度に関して2つのグループに分けられます。Aδ線維軸索は有髄で、活動電位を5～30メートル/秒の速度で中枢神経系に伝達することができます。C線維軸索は直径が小さく、軸索の有髄がほとんどまたは全くないため、0.4～2メートル/秒の速度でよりゆっくりと伝導します。[ 10 ] [ 4 ]その結果、痛みは2つの段階で生じます。最初のAδ線維に関連する非常に鋭い痛みと、2番目のC線維による、より長く、やや弱い痛みの感覚です。C線維への大量または長時間の入力は、脊髄後角の漸進的な蓄積をもたらします。この現象はワインドアップと呼ばれ、筋肉のテタニーに似ています。ワインドアップは、痛みに対する感受性が高まる可能性を高めます。[ 11 ]
温熱性侵害受容体は、さまざまな温度の有害な熱または冷気によって活性化されます。特定の神経終末が熱刺激にどのように、また反応するかどうかを担う特定の侵害受容体トランスデューサーが存在します。最初に発見されたのはTRPV1で、その閾値は熱痛温度である43 ℃と一致します。温熱～高温範囲の他の温度は、複数のTRPチャネルによって媒介されます。これらのチャネルはそれぞれ、温熱感受性に対応する特定のC末端ドメインを発現します。これらのチャネル間の相互作用と、温度レベルが痛みの閾値を超えているとどのように判断されるかは、現時点では不明です。冷刺激はTRPM8チャネルによって感知されます。そのC末端ドメインは、熱感受性TRPとは異なります。このチャネルは冷刺激に対応しますが、強い冷気の検出にも寄与するかどうかはまだ不明です。冷刺激に関連する興味深い発見は、痛み知覚が持続する一方で、触覚感受性と運動機能が低下することです。
機械的侵害受容器は、過剰な圧力や機械的変形に反応します。また、皮膚表面を破る切開にも反応します。刺激に対する反応は、化学的反応や熱反応と同様に、皮質によって痛みとして処理されます。これらの機械的侵害受容器は、しばしば多感覚特性を持っています。そのため、熱刺激のトランスデューサーの一部は、機械的刺激のトランスデューサーと同じである可能性があります。TRPA1は機械的変化と化学的変化の両方を検出するようであるため、化学的刺激についても同様です。一部の機械的刺激は、P2プリン受容体によって検出されるATPや、トロポミオシン受容体キナーゼA （TrkA）によって検出される神経成長因子などの中間化学物質の放出を引き起こす可能性があります。[ 12 ]
化学的侵害受容体には、さまざまな香辛料に反応する TRP チャネルがあります。最も反応が強く、広く試験されているのはカプサイシンです。その他の化学的刺激物質には、第一次世界大戦の化学兵器であり、タバコの煙の成分でもあるアクロレインなどの環境刺激物質があります。これらの外部刺激物質とは別に、化学的侵害受容体は、内因性リガンドや、内部組織の変化から生じる特定の脂肪酸アミンを検出する能力があります。熱侵害受容体と同様に、TRPV1 はカプサイシンやクモの毒、酸などの化学物質を検出できます。[ 13 ] [ 12 ]酸感知イオンチャネル (ASIC)も酸性を検出します。[ 12 ]
各侵害受容体はさまざまな閾値レベルを持つ可能性があるが、実際に損傷が発生しない限り、化学的、熱的、または機械的刺激に全く反応しないものもある。これらは、周囲組織の炎症の開始時にのみ反応するため、通常、サイレント侵害受容体または睡眠侵害受容体と呼ばれる。[ 8 ]これらは、受容野の電気刺激を使用して特定された。[ 4 ]
複数の種類の刺激に反応する侵害受容体は多感覚性と呼ばれます。[ 14 ]これらは最も一般的なC線維侵害受容体であり、豊富な神経伝達物質を発現します。[ 4 ]
多感覚性侵害受容体は、無髄のC線維であり、一過性受容体電位バニロイド1（TRPV1）、一過性受容体電位アンキリン1（TRPA1）、酸感受性イオンチャネル（ASIC）などのイオンチャネルを介して機械的、熱的、化学的有害刺激に反応します。これらの侵害受容体が刺激されると、サブスタンスPやカルシトニン遺伝子関連ペプチド（CGRP ）などの神経伝達物質を放出し、神経原性炎症において重要な役割を果たし、脊髄内の侵害受容性コミュニケーションを促進します。急性および慢性疼痛メカニズムにおいて、複数の刺激タイプに反応する能力があります。
侵害受容性疼痛経路は、C線維の末梢侵害受容器から脊髄後角への感覚情報の伝達を伴います。これらのシナプス信号は、第I層および第II層の二次ニューロンに伝達され、これらのニューロンは中枢神経系に入る侵害受容情報の開始部位として機能します。これらのニューロンは、対側へ伝達され、脊髄視床路および脊髄網様体路が存在する一次経路へと上昇する疼痛伝達の程度を調節する上で重要な役割を果たします。これらの脊髄上行路は、末梢（身体）から脳幹へ侵害受容性疼痛情報を伝達し、局所化します。視床から、これらの経路は体性感覚皮質、島皮質、前帯状皮質などの脳領域へと続き、そこで疼痛の身体的、情動的、および認知的側面が処理されます。
求心性侵害受容線維（脳からではなく、に情報を送る線維）は脊髄に戻り、脊髄の背角でシナプスを形成します。この侵害受容線維（末梢に位置する）は一次ニューロンです。背角の細胞は、ラミナと呼ばれる生理学的に異なる層に分かれています。異なる線維タイプは異なる層でシナプスを形成し、神経伝達物質としてグルタミン酸またはサブスタンスPを使用します。Aδ線維はラミナIとVでシナプスを形成し、C線維はラミナIIのニューロンと接続し、Aβ線維はラミナI、III、およびVに接続します。[ 8 ] 脊髄内の特定のラミナに到達した後、一次侵害受容線維は、前白交連で正中線を横切る二次ニューロンに投射します。二次ニューロンは、背側柱内側毛帯系と前外側系の2つの経路を介して視床に情報を送ります。前者は主に通常の非疼痛感覚に、後者は疼痛感覚に用いられます。視床に到達した情報は、腹側後核で処理され、内包後脚の線維を介して大脳皮質に送られます。
脳は、痛みの感覚を軽減または抑制する鎮痛効果を持つ特定のホルモンや化学物質の放出を要求することができます。これらのホルモンの放出を刺激する脳の領域は視床下部です。[ 15 ]この下行性抑制の効果は、中脳の水道周囲灰白質または脳室周囲核を電気的に刺激することによって示すことができます。これらは両方とも、網様体傍巨大細胞核（NPG）から同様の求心性入力を受ける縫線核大核など、痛みの調節に関与する他の領域に投射します。縫線核大核は、脊髄後角の膠様質領域に投射し、脊髄視床路入力の感覚を媒介します。これはまず、大縫線核が脊髄後部のニューロンにセロトニン作動性ニューロンを送り、脊髄後部のニューロンが痛みの知覚を伝える介在ニューロンにエンケファリンを分泌することによって行われます。 [ 16 ]エンケファリンはオピオイド受容体に結合してシナプス後ニューロンを抑制し、痛みを抑制することで機能します。[ 12 ]中脳水道周囲灰白質にもオピオイド受容体が含まれており、これがモルヒネやジアセチルモルヒネなどのオピオイドが鎮痛効果を示すメカニズムの1つを説明しています。
侵害受容体の感受性は、毒性分子や炎症分子など、細胞外空間のさまざまなメディエーターによって調節されます。[ 17 ] [ 4 ]末梢感作は、侵害受容体の機能的可塑性の一形態です。侵害受容体は、単に有害な刺激の検出器から、無害な刺激の検出器へと変化する可能性があります。その結果、通常の活動による低強度の刺激が痛みの感覚を引き起こします。これは一般に痛覚過敏として知られています。炎症は、侵害受容体の感作を引き起こす一般的な原因の 1 つです。通常、炎症が治まると痛覚過敏はなくなりますが、遺伝的欠陥や繰り返しの損傷により、アロディニアが発生することがあります。アロディニアとは、軽い接触などの完全に無害な刺激が激しい痛みを引き起こす状態です。アロディニアは、末梢神経の侵害受容体が損傷した場合にも発生する可能性があります。これにより求心性神経の脱神経が起こり、生き残った求心性神経から異なる中枢神経系のプロセスが発達する。このような状況では、侵害受容体の生き残った背根軸索が脊髄と接触し、正常な入力が変化する可能性がある。[ 11 ]
侵害受容体は、胚発生中に神経堤幹細胞から発生する。神経堤は脊椎動物の初期発生の大部分を担っている。特に末梢神経系（PNS）の発達を担っている。神経堤幹細胞は神経管が閉じるときに神経管から分離し、侵害受容体はこの神経堤組織の背側部分から成長する。侵害受容体は神経発生の後期に形成される。この領域からより早く形成される細胞は、固有受容体または低閾値機械受容体のいずれかである非痛覚受容体になる可能性がある。胚性侵害受容体を含む神経堤由来のすべてのニューロンは、神経成長因子（NGF）の受容体であるトロポミオシン受容体キナーゼA （TrkA）を発現する。しかし、侵害受容体の種類を決定する転写因子は依然として不明である。[ 13 ]
感覚神経発生の後、分化が起こり、2種類の侵害受容体が形成されます。これらはペプチド性侵害受容体と非ペプチド性侵害受容体に分類され、それぞれが独自のイオンチャネルと受容体のレパートリーを発現します。これらの受容体の特殊化により、中枢および末梢の異なる標的を神経支配することができます。この分化は周産期と出生後の両方で起こります。非ペプチド性侵害受容体はTrkAをオフにし、グリア細胞株由来神経栄養因子（GDNF）の発現を可能にする膜貫通型シグナル伝達成分であるRETプロトオンコジーンの発現を開始します。この移行は、非ペプチド性侵害受容体の発達に不可欠なrunt関連転写因子1 （RUNX1）によって促進されます。一方、ペプチド性侵害受容体はTrkAを使い続け、全く異なるタイプの成長因子を発現します。現在、侵害受容体間の違いについて多くの研究が行われています。[ 13 ]
侵害受容は、魚類[ 19 ]やヒル[20]、線虫[ 21 ]、ウミウシ[ 22 ]、ショウジョウバエの幼虫[ 23 ]など、哺乳類以外の動物[ 18 ]でも確認されている。これらのニューロンは、哺乳類の侵害受容体とは異なる経路や中枢神経系との関係を持っている可能性があるが、哺乳類以外の動物の侵害受容ニューロンは、高温（40℃以上）、低pH、カプサイシン、組織損傷など、哺乳類と同様の刺激に反応して発火することが多い。
例えば、ショウジョウバエでは、特定の多樹状突起感覚ニューロンが侵害受容に関与している。[ 24 ]軟体動物では、侵害受容反応は足の感覚ニューロンによって媒介される。[ 25 ] [ 26 ]一方、甲殻類は、弦状感覚器や機械受容器など、さまざまな感覚細胞タイプを利用して、潜在的に損傷を与える刺激を検出する（甲殻類の痛みも参照）。