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シナプス疲労、または短期シナプス抑制は、活動依存型の短期シナプス可塑性であり、ニューロンが一時的に発火して入力信号を伝達できなくなる状態です。これは、特定の神経系活動を生理的に制御するための負のフィードバックの一種であると考えられています。[1]
これはシナプス内の神経伝達物質を収容するシナプス小胞の一時的な枯渇によって引き起こされ、通常は持続的な高頻度の神経刺激によって生じます。シナプスから神経伝達物質が放出され、シナプス後細胞に信号が伝わります。シナプス疲労はシナプス後受容体の脱感作またはシナプス後受動伝導の変化の結果である可能性もあると仮説が立てられていますが、最近の証拠は主にシナプス前現象であることを示唆しています。[2] [3]
背景
化学シナプスは、シナプス前細胞がシナプスに神経伝達物質を放出し、シナプス後細胞の受容体に結合することで信号伝達を可能にします。これらの神経伝達物質はシナプス前細胞で合成され、放出されるまで小胞に収容されます。神経伝達物質がシナプス間隙に放出され、信号が中継されると、再取り込みが始まります。これは、輸送タンパク質がシナプスから神経伝達物質を除去し、新しい信号を伝播できるようにリサイクルするプロセスです。刺激が十分に高い頻度で十分な強さで発生している場合、神経伝達物質は再取り込みがリサイクルできるよりも速い速度で放出され、最終的には神経伝達物質が枯渇し、すぐに放出できる小胞がなくなり、信号が伝達されなくなります。[引用が必要]
機能的意義
これまでに、活動電位の短い列を繰り返すと、多くの神経回路網のニューロン、特に尾側橋網様核 (PnC) のシナプス応答振幅が指数関数的に減少することが示されています。最近の研究では、単一または対のパルス刺激ではなく、非常に高い頻度での反復バースト刺激のみが SF を引き起こす可能性があることが示唆されています。[2]大動脈圧受容器ニューロンなどの一部の細胞は、シナプス疲労の発症が影響すると、大動脈血圧を調節できなくなるなど、壊滅的な影響を受ける可能性があります。これらのニューロンでの代謝型グルタミン酸自己受容体の活性化は、カルシウム流入を阻害し、シナプス小胞のエキソサイトーシスを減少させ、シナプス小胞の回復とエンドサイトーシスを支配するメカニズムを調節することで、シナプス伝達を阻害する可能性があります。[4]これらのグルタミン酸自己受容体はシナプス疲労を抑制し、大動脈における血圧調節機能不全から生じる可能性のある有害な生理学的結果を防ぐことができる（真実ではない）[引用が必要]
シナプス回復
シナプス小胞がシナプスに神経伝達物質を放出し、シナプス後膜タンパク質と結合して信号を伝達すると、神経伝達物質の再取り込みが起こり、シナプス前細胞内の神経伝達物質がリサイクルされて再び放出される。神経伝達物質小胞はエンドサイトーシスのプロセスを通じてリサイクルされる。各シナプス前細胞は他のニューロンと最大数千の接続を結ぶことができるため、シナプス疲労とその回復は他のニューロン回路との相互作用を引き起こし、ニューロンの他のプロセスの動態に影響を与える可能性がある。[5]シナプス疲労が信号伝達に悪影響を及ぼさないようにするためには、神経伝達物質のリサイクルが効果的かつ効率的な速度で行われることが重要である。[要出典]
タイミング
容易に放出できる小胞プールを維持することは、ニューロン間で生理学的信号を常に伝達できるようにする上で重要です。神経伝達物質がシナプス間隙に放出され、その後シナプス前細胞にリサイクルされて再利用されるまでのタイミングは、現在のところ十分に理解されていません。このプロセスを理解しようとするために現在 2 つのモデルが提案されています。1 つのモデルでは、内容物がすべて空になると、小胞はシナプス前細胞膜と完全に融合すると予測されています。その後、小胞膜を他の部位から回収する必要があり、これには最大で数十秒かかる場合があります。[6] 2 番目のモデルでは、放出後すぐに小胞が神経伝達物質のリサイクルを開始し、エンドサイトーシスが完了するまでに 1 秒もかからないと仮定して、この現象を説明しようとしています。 [6]ある研究では、完全なエンドサイトーシスにかかる時間は 5.5 秒から 38.9 秒までさまざまであることが示されました。また、これらの時間は長期または慢性の活動とはまったく無関係であることが示されました。[7]
影響を受けた細胞
シナプス疲労は、多くの異なるタイプのニューロンの多くのシナプスに影響を及ぼす可能性があります。[5]シナプス疲労の存在と観察は世界的に認められていますが、この現象の正確なメカニズムは完全には理解されていません。これは通常、高周波数の刺激 (> 1 Hz) を受けた成熟細胞で見られます。1 つの具体的な例として、アメフラシの鰓引っ込め反射は同シナプス抑制によって引き起こされます。[8]同シナプス抑制と異シナプス抑制は長期的な抑制や増強につながる可能性がありますが、この特定のケースは、同シナプス抑制がシナプス疲労を引き起こす短期的な例です。成体ラットの海馬歯状回にある貫通路顆粒細胞 (PP-GC) は、より低い周波数 (0.05-0.2 Hz) で疲労を経験することが示されている。[9]発達中のラットの PP-GC では、2 種類のシナプス可塑性がシナプス疲労につながることが示されています。シナプス前小胞放出の低頻度可逆的抑制とAMPAサイレンシングによって引き起こされる非可逆的抑制の一形態。可塑性の2番目の形態はPP-GCの成熟とともに消失しますが、可逆的な低頻度抑制は変化しません。[9]
神経可塑性における役割
シナプス小胞は、3つの異なるプールの一部であると考えられている。すなわち、容易に放出されるプール（全小胞の約5%を占める）、リサイクルプール（約15%）、および予備プール（残りの80%）である。[10]予備プールは、強い刺激に反応してのみ小胞を放出し始めるようである。予備小胞が生理的刺激に反応して放出されることはめったにないことを示唆する研究がいくつかあり、その重要性について疑問が生じている。[10]どのプールから放出されるかに関係なく、小胞のこの放出は、シナプス前細胞の機能特性を変化させ、最終的にその発火特性を一時的に変えるため、短期的なシナプス可塑性の一形態であると考えられている。これと長期増強との違いは、この現象は、長期増強の基礎となる特性のように長期間にわたって発生するのとは異なり、神経伝達物質をリサイクルして再利用するのにかかる時間の間だけ発生するという事実である。シナプス前細胞における予備プール小胞の重要性を明らかにするために、さらなる研究を行う必要がある。[要出典]
中枢神経系病理における役割
シナプス疲労が中枢神経系の病理を直接引き起こしたり、病理の結果となることは示されていませんが、細胞内でシナプスがどの程度活性化されるかは、特定の病理や疾患の結果として研究されてきました。ニューロンまたはシナプスの長期的な変化により、ニューロンの興奮特性が永久的に変化し、活性化の程度が著しく増加したり減少したりすることでシナプス疲労が発生し、何らかの生理学的異常を引き起こす可能性があります。[引用が必要]
アルツハイマー病
アルツハイマー病（AD）の特徴は、認知機能の障害、βアミロイドペプチド（Aβ）の凝集、神経原線維変性、特定の脳領域の萎縮の促進によるニューロンの喪失、および生存するニューロンにおけるシナプス数の減少です。研究により、ADの原因となるシナプス前メカニズムとシナプス後メカニズムの両方が示されています。具体的な異常の1つに、シナプス前タンパク質APPの量の増加があります。APP/PS1を過剰発現するトランスジェニックマウスと、タンパク質を過剰発現しない同腹仔のシナプス疲労を比較する研究が行われました。結果によると、疲労はAPP/PS1マウスでより顕著であり、シナプス前ニューロン内の容易に放出される小胞プールの量が減少していることを示しています。この研究から得られた結論としては、シナプス疲労は主にシナプス前現象でありシナプス後受容体の脱感作の影響を受けないこと、シナプス疲労は末端にCa2 +イオンが蓄積した結果ではないこと、そして最も重要なことはシナプス疲労が重要な役割を果たしており、いくつかの神経変性疾患の原因と影響を研究する際に研究できることなどが挙げられる。[3]
うつ
抗うつ薬は、うつ病患者に短期的および長期的な影響を及ぼす。短期的影響は、うつ病は脳内のカテコールアミンの急激な減少によって急性に引き起こされるという仮説によって説明される。抗うつ薬は、この減少を即座に抑制し、脳内のこれらの神経伝達物質の正常なレベルを回復させる。ストレス状態下では、小胞の放出が促進され、カテコールアミンの放出により神経伝達物質が枯渇し、シナプス前細胞の抑制を引き起こす。フルオキセチンの治療用量は、小胞の放出を抑制し、海馬ニューロンのシナプス疲労を防ぐことで、これらのニューロン疲労状態を軽減することがわかっている。これらの知見は、フルオキセチンおよびフルオキセチンと同じメカニズムで作用する他の抗うつ薬が、神経回復および神経伝達を促進してうつ病のリスクを軽減することを示している。[11]
未回答の質問
- 現在、シナプス疲労は主にシナプス前現象であると考えられていますが、シナプス後プロセスが、現在理解されているシナプス疲労の原因の大部分を説明できるでしょうか?
- シナプス小胞膜タンパク質のリサイクルは、多くのニューロンが1秒間に50回発火する能力があることからもわかるように迅速であり、シナプス小胞に特有のいくつかの膜タンパク質がエンドサイトーシスによって特異的に内部化されるという点で非常に特異的である。エンドサイトーシスには通常、クラスリン被覆小胞が関与するが、クラスリン被覆されていない小胞も使用されることがある。しかし、エンドサイトーシス小胞がクラスリン被覆を失った後、他の細胞の細胞膜タンパク質のエンドサイトーシス中のように、より大きくpHの低いエンドソームと融合することは通常ない（図17-46を参照）。むしろ、リサイクルされた小胞にはすぐに神経伝達物質が補充される。
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK21521/
参考文献
- ^ Kilpatrick, ZP (2010)。シナプス抑制と適応を伴う神経回路網における空間的に構造化された波と振動。ユタ大学哲学博士。
- ^ ab Simons-Weidenmaier, NS, Weber, M., Plappert, CF, Pilz, PKD, & Schmid, S. (2006). シナプス抑制と短期馴化は哺乳類の驚愕経路の感覚部分に位置する。BMC Neuroscience, 7, 38-38.
- ^ ab Zhang, H., Gong, B., Liu, S., Fa, M., Ninan, I., Staniszewski, A., & Arancio, O. (2005). シナプス疲労はアルツハイマー病のAPP/PS1トランスジェニックマウスモデルでより顕著である。Current Alzheimer Research、2(2)、137-140。
- ^ Hay, M., Hoang, CJ, & Pamidimukkala, J. (2001). 大動脈圧受容器ニューロンにおけるシナプス小胞のエキソサイトーシスとエンドサイトーシスを制御する細胞メカニズム。Annals Of The New York Academy Of Sciences、940、119-131。
- ^ ab Nadim, F., Manor, Y., Kopell, N., & Marder, E. (1999). シナプス抑制により振動回路の周波数を制御するスイッチが作成される。Proceedings Of The National Academy Of Sciences Of The United States Of America, 96(14), 8206-8211.
- ^ ab Ryan, TA, Smith, SJ, & Reuter, H. (1996). シナプス小胞エンドサイトーシスのタイミング。米国科学アカデミー紀要、93(11), 5567-5571。
- ^ Armbruster, M., & Ryan, TA (2011). シナプス小胞回収時間は個々のシナプスの特性ではなく細胞全体の特性である。[論文]. Nature Neuroscience, 14(7), 824-826. doi :10.1038/nn.2828
- ^ Castellucci, VF, Kandel, ER (1974). アメフラシの鰓引っ込め反射の馴化の基礎となるシナプス抑制の量子解析。米国科学アカデミー紀要、71(12), 5004-5008。
- ^ ab Abrahamsson, T., Gustafsson, B., & Hanse, E. (2005). ラットのナイーブ穿通路-歯状回顆粒細胞シナプスにおけるシナプス疲労。The Journal of Physiology, 569(Pt 3), 737-750。
- ^ ab 池田 憲一、ベッカーズ JM (2009)。シナプス前終末部における放出可能なシナプス小胞の数の計測。[論文]。米国科学アカデミー紀要、106(8)、2945-2950。doi :10.1073/ pnas.0811017106
- ^ Henkel, AW, Welzel, O., Groemer, TW, Tripal, P., Rotter, A., & Kornhuber, J. (2010). フルオキセチンは海馬ニューロンにおけるシナプス小胞エキソサイトーシスの刺激依存性疲労を防ぐ。[論文]。Journal of Neurochemistry, 114(3), 697-705. doi :10.1111/j.1471-4159.2010.06795.x