異シナプス可塑性

シナプス可塑性とは、化学シナプスの強度が変化する能力を指します。^[1]シナプス可塑性は通常、入力特異的（すなわちホモシナプス可塑性）であり、特定のニューロンの活動がそのニューロンとそのターゲットとの間のシナプス接続の有効性を変えることを意味します。しかし、ヘテロシナプス可塑性の場合、特定のニューロンの活動は、他の非活性化ニューロンからのシナプス接続の強度の入力非特異的変化につながります。^{[2] [3]}さまざまな脳領域と生物で、いくつかの異なる形態のヘテロシナプス可塑性が見つかっています。これらの異なる形態のヘテロシナプス可塑性は、連合学習、神経回路の発達、シナプス入力の恒常性など、さまざまな神経プロセスに寄与しています。^[4]

異シナプス可塑性は、進行中のヘブ可塑性中のシナプス入力の総変化を正規化または制限することで、神経可塑性において重要な恒常性維持の役割を果たしている可能性がある。^[5] ヘブ可塑性は、ホモシナプスの連合可塑性の普遍的な形態であり、学習と記憶の基礎となっていると考えられている。さらに、ヘブ可塑性は神経回路の相関によって誘発され、増幅されるため、正のフィードバックループが形成され、神経回路が不安定になる。この不安定性を回避するには、ヘブ可塑性は、例えばシナプス入力の総量を保存するなどして制約を受ける必要がある^。この役割は、多様な恒常性維持メカニズムによって果たされていると考えられている。

しかし、数秒から数分で誘発されるヘブビアン可塑性を効果的に安定化するには、恒常性可塑性が迅速に反応する必要があります。^[7]しかし、この要件は、通常、数時間、数日、またはそれ以上のタイムスケールで作用するほとんどの恒常性可塑性では満たされていません。^{[8] [9]} この制限は、異シナプス可塑性には当てはまらないようです。 ^{[10] [11] [12]}

恒常性効果を達成するには、恒常性維持の役割を果たす異シナプス可塑性が、ヘブビアン可塑性とは逆方向に経路非特異的シナプス変化を引き起こす必要がある。言い換えれば、特定のシナプスで同シナプス長期増強が誘導されるときはいつでも、他の刺激されていないシナプスは抑制されるはずである。 ^[2]逆に、同シナプス長期抑制は、平均シナプス重量をほぼ保存したまま他のシナプスを増強させる。これらの変化の範囲は、全体的であるか、樹状突起内で区画化されている可能性がある。

よく研究されている異シナプス可塑性の例として、調節入力依存性可塑性があります。調節ニューロンは神経調節、つまり神経調節物質の放出を行います。神経調節物質は古典的な神経伝達物質とは異なります。通常、神経調節物質は標的ニューロンで直接電気反応を生成しません。むしろ、神経調節物質の放出は、近くの化学シナプスにおける神経伝達の効率を変えることがよくあります。さらに、神経調節物質の影響は、古典的な神経伝達物質と比較して、かなり長く持続することがよくあります。^[1]

多くの神経伝達物質、特にドーパミンやセロトニンなどの生体アミンは神経調節物質として作用します。^{[4]これらの神経調節物質は、より遅い調節効果を媒介し、細胞を過分極も脱分極もしない}Gタンパク質結合受容体を使用します。これらの特性により、GPCRは異シナプス強度の長期的な変化を引き起こすことができます。^[1]

これらの神経調節物質の使用は、異シナプス可塑性の一例です。介在ニューロンと呼ばれるニューロンから放出される神経調節物質は、他のニューロンとシナプス後細胞との通信効率に影響を与えることができます。したがって、介在ニューロンはシナプス後ニューロンを具体的に活性化しないため（シナプス可塑性の強度は間接的に影響を受ける）、この調節入力依存性可塑性のメカニズムは異シナプス的です。^{[4]このプロセスとその多様性をよりよく理解するために、}アメフラシの神経調節物質セロトニンとドーパミンの主要な機能をさらに説明します。

調節入力依存性可塑性を示す典型的な例は、海洋軟体動物のアメフラシである。1960年代後半の研究により、アメフラシの化学シナプスの可塑性に関する最初の証拠が得られた。これらの研究では、アメフラシの感覚ニューロンと運動ニューロン回路で数種類の調節介在ニューロンが興奮していることが示された。アメフラシでは、管状部感覚ニューロン末端の刺激により、調節介在ニューロンのEPSPが増強された。調節介在ニューロンはセロトニンを放出し、これが運動ニューロンのシナプス可塑性を誘発する。 ^[1]さらに、頭部または尾部に侵害刺激を与え、管状部を軽く触れると、鰓引っ込め反射と呼ばれる強い運動反応が発生した。数日後、感作と呼ばれる現象により、サイフォンに軽く触れただけで同様の強い反応が引き起こされ、長期的な可塑性の変化の証拠が観察されました。これらの研究は、アメフラシの運動回路における感覚ニューロンと運動ニューロン間の異シナプス強化の証拠を示しています。 ^{[1] [4]}

異シナプス可塑性はセロトニンだけに限定されない。ドーパミンも神経調節的に作用することが分かっている。アメフラシのセロトニン受容体と同様に、ドーパミン受容体はcAMP産生を活性化するGタンパク質共役受容体である。しかし、このプロセスは哺乳類の記憶の保存に重要であり、セロトニンの場合は無脊椎動物で起こる。^[4]ドーパミン作動性およびGABA作動性末端内では、神経調節物質ドーパミンが異シナプス可塑性を介して放出される。一般的に、この可塑性はドーパミンD1クラス受容体によって媒介される長期うつ病（LTD）につながる。^[13]これらの受容体の活性化はLTDを作り出し、その程度を調節するために必要である。^[14]神経調節におけるドーパミンの役割に関するさらなる研究も進行中。ピッツバーグ大学で行われた実験では、ラットの腹側被蓋野から側坐核核 (NAcCo)までのドーパミン作動性および GABA 作動性終末の並行投射が調べられました。これらの並行投射内で、科学者はドーパミンの放出がこれらのシナプスで異シナプス的に LTD を誘発することを発見しました。結論として、ドーパミンは神経調節物質であるだけでなく、ニューロンでシナプス可塑性を独立して誘発することもできます。^[13]したがって、哺乳類の異シナプスドーパミンシグナル伝達は、シナプス可塑性の変化を媒介し、独立して誘発するというドーパミンの生物学的機能によって最もよく表すことができます。^[13]

発生初期には、シナプス接続は入力特異的ではなく、これはおそらくCa ²⁺のスピルオーバー（Ca ²⁺は特異的に活性化された樹状突起に限定されない）によるものと考えられる。このスピルオーバーは、可塑性における異シナプス変化の別のメカニズムである。ネットワークは後に入力特異的可塑性によって洗練され、特に刺激されていない接続の除去が可能になる。^[15]神経回路が成熟するにつれて、Ca ²⁺結合タンパク質の濃度が上昇し、Ca ^{2+ が}他の部位に拡散するのを防ぐ可能性がある。局所的なCa ²⁺の増加は、膜に挿入されたAMPARにつながる。シナプス後膜のAMPA密度のこの増加により、NMDARが機能し、より多くのCa ^2+が細胞内に入ることができるようになる。^[16] NMDARサブユニットもニューロンが成熟するにつれて変化し、受容体の伝導特性が増加する。^{[15] [17]これらのメカニズムは、生物が発達するにつれてCa 2+ の}位置制限、ひいては特異性を 促進する。

シナプス間で可塑性変化を起こすニューラルネットワークは、無制限の増強や抑制に対抗するために、正規化メカニズムを開始する必要がある。 1つのメカニズムは、シナプススケーリングを通じて、これらのニューロンの平均発火率が適切な率に保たれることを保証する。 このプロセスでは、平均発火率を維持するために、セル内の入力レベルが変更される。 たとえば、抑制性シナプスが強化されるか、興奮性シナプスが弱められて、ニューラルネットワークが正規化され、個々のニューロンが発火率を調節できるようになる。 ^[1] もう1つのメカニズムは、シナプスの重みをセル全体で再分配することです。 このメカニズムは、シナプス間に競争を導入することで、セル全体のシナプスの重みの合計を保存します。 したがって、可塑性後に単一のニューロンを正規化します。^[10]発達の過程で、一部のシナプスを保存し、他のシナプスを破棄してシナプスの重みの合計を正規化することで、セルを改良することができます。このようにして、可塑性が進行している細胞では恒常性が維持され、学習ネットワークの正常な動作も維持され、新しい情報を学習することが可能になります。 ^[10]