オピオイド受容体

オピオイド受容体は、オピオイドをリガンドとする抑制性Gタンパク質共役受容体のグループです。^{[1] [2] [3]}内因性オピオイドには、ダイノルフィン、エンケファリン、エンドルフィン、エンドモルフィン、ノシセプチンがあります。オピオイド受容体は、ソマトスタチン受容体（SSTR）と約40％同一です。オピオイド受容体は、脳、脊髄、末梢ニューロン、消化管に広く分布しています。

1960 年代半ばまでに、薬理学的研究から、オピオイドは特定の受容体部位で作用を発揮する可能性があり、そのような部位は複数ある可能性が高いことが明らかになりました。^[4]初期の研究では、オピエートが脳に蓄積する可能性があることが示されていました。^[5]受容体は、結合研究の使用によって初めて特定の分子として特定されました。結合研究では、放射性同位元素で標識されたオピエートが脳膜ホモゲネートに結合することがわかりました。最初のそのような研究は、1971 年に³ H -レボルファノールを使用して発表されました。^[6] 1973 年、キャンディス・パートとソロモン・H・スナイダーは、 ³ H -ナロキソンを使用して、後にμ オピオイド受容体であることが判明したものの最初の詳細な結合研究を発表しました。^[7]この研究は、オピオイド受容体の最初の決定的な発見として広く認められていますが、その後すぐに 2 つの他の研究が続きました。^{[8] [9]}

受容体の精製により、その存在がさらに確認された。受容体を精製する最初の試みでは、オピオイド受容体に結合することが実証されたクロルナルトレキサミンと呼ばれる新しいオピオイド拮抗薬が使用された。 ^{[10]その後、カルーソは、特異的に結合した3} H-クロルナルトレキサミン で溶出されたラット脳膜の洗剤抽出成分を精製した。^[11]

オピオイド受容体には4つの主要なサブタイプがあります。^[12] OGFrはもともと新しいオピオイド受容体ゼータ（ζ）として発見され、命名されました。しかしその後、他のオピオイド受容体との配列類似性がほとんどなく、機能が大きく異なることが判明しました。

（I）発見順による命名

オピオイド受容体（OR）ファミリーは、脊椎動物の進化の初期に単一の祖先オピオイド受容体が2回重複したことから生まれました。系統発生解析により、オピオイド受容体ファミリーは4億5千万年以上前に顎脊椎動物の起源にすでに存在していたことが実証されています。ヒトでは、二重の四倍体化イベントから生じたこのパラロゴンにより、受容体遺伝子は染色体1、6、8、20に配置されました。四倍体化イベントでは、重複した遺伝子の1つ以上が失われることがよくありますが、この場合、ほぼすべての種が4つのオピオイド受容体すべてを保持しており、これらのシステムの生物学的重要性を示しています。ステファノは、これらの受容体が初期の動物が攻撃的な環境で痛みや炎症ショックを乗り切るのに役立ったという事実の根底にあるORと免疫システムの共進化をたどりました。^[16]

受容体ファミリーのデルタ、カッパ、ミューは互いに55～58%の同一性を示し、ノシセプチン受容体とは48～49%の相同性を示しています。これらを総合すると、NOP受容体遺伝子OPRL1は他の受容体遺伝子と同じ進化的起源を持ちますが、変異率は高いことがわかります。^[17]

オピオイド受容体ファミリーは多くの類似点を共有していますが、その構造の違いは機能の違いにつながります。したがって、μオピオイド受容体は、リラックス、信頼、満足、鎮痛を誘発します。^{[18] [19]}このシステムは、安定した感情的な関係を仲介するのにも役立つ可能性があります。幼少モルモットの実験では、社会的愛着はオピオイドシステムによって仲介されることが示されました。これらの行動におけるオピオイドシグナル伝達の進化的役割は、イヌ、ヒヨコ、ラットで確認されました。^[18]オピオイド受容体は、交尾行動にも役割を果たしています。^[20]ただし、μオピオイド受容体は、社会的行動を制御するだけでなく、さまざまな他の状況でも個人にリラックス感を与えます。^[要出典]

カッパオピオイド受容体とデルタオピオイド受容体は、リラクゼーションや鎮痛との関連性が低い可能性がある。これは、カッパオピオイド受容体がμオピオイド受容体の活性化を抑制し、デルタオピオイド受容体が作動薬や拮抗薬と異なる方法で相互作用するためである。カッパオピオイド受容体は慢性不安の知覚動員に関与しているのに対し、デルタオピオイド受容体は行動開始、衝動性、行動動員を誘発する。^{[19 ] [ 21]}これらの違いから、3つのオピオイド受容体ファミリー内のアップレギュレーションまたはダウンレギュレーションが精神疾患に見られる異なる気質的感情性の基礎であると示唆する研究もある。^{[22] [23] [24]}

ヒト特有のオピオイド調節認知機能は、霊長類と99%の類似性を共有する受容体やリガンドのコーディングの違いによるものではなく、発現レベルの調節的変化によるものである。^{[25] [26]}

受容体は、それらに結合することがわかった最初のリガンドの頭文字を使って命名されました。モルヒネは、「μ」受容体に結合することがわかった最初の化学物質でした。モルヒネという薬物の頭文字はmで、ギリシャ文字の μ に相当します。同様に、ケトシクラゾシンとして知られる薬物は、「 κ 」（カッパ）受容体に結合することが初めて示され、^[27] 「δ」（デルタ）受容体は、受容体が最初に特徴付けられたマウスの精管組織にちなんで命名されました。[ 28 ]^その後、 cDNAとの相同性に基づいて、追加のオピオイド受容体が特定され、クローン化されました。この受容体は、ノシセプチン受容体またはORL1（オピエート受容体様1）として知られています。

オピオイド受容体のタイプはほぼ 70% 同一ですが、違いは N 末端と C 末端にあります。μ 受容体はおそらく最も重要なものです。G タンパク質はすべてのオピオイド受容体の 3 番目の細胞内ループに結合すると考えられています。マウスとヒトの両方で、さまざまな受容体サブタイプの遺伝子は別々の染色体上にあります。

ヒト組織では、別々のオピオイド受容体サブタイプが同定されている。これまでの研究では、サブタイプの遺伝学的証拠は特定されておらず、クローン化された受容体タイプの翻訳後修飾から生じたものと考えられている。^[29]

IUPHAR小委員会[ ^{30] [31]}は、3つの古典的な受容体（μ、δ、κ）と非古典的な受容体（ノシセプチン）の適切な用語は、それぞれMOP（「M u OP iate受容体」）、DOP、KOP、NOPであると推奨しています。

多くのオピオイド薬の鎮咳作用がσ受容体を介していること、および最初の選択的σ作動薬がオピオイド薬の誘導体（例：アリルノルメタゾシン）であったことから、シグマ（σ）受容体はかつてオピオイド受容体であると考えられていました。しかし、σ受容体は内因性オピオイドペプチドによって活性化されないことがわかり、機能と遺伝子配列の両方で他のオピオイド受容体とはまったく異なるため、現在ではオピオイド受容体と一緒に分類されることは通常ありません。

内因性オピオイドペプチドによって生じる作用の薬理学的証拠から、さらなるオピオイド受容体（または受容体サブタイプ）の存在も示唆されているが、その作用は、既知の 4 つのオピオイド受容体サブタイプのいずれを介しても媒介されないことが示されている。古典的なオピオイド受容体（μ、δ、κ）以外の受容体サブタイプまたは追加の受容体の存在は、3 つの主要な受容体の遺伝子が 3 つしか特定されていないため、限られた証拠に基づいている。^{[32] [33] [34]}これらの追加の受容体のうち、明確に特定されているのはゼータ（ζ）オピオイド受容体のみであり、メトエンケファリンが内因性リガンドである細胞成長因子モジュレーターであることがわかっている。この受容体は現在、オピオイド成長因子受容体（OGFr）として最も一般的に呼ばれている。^{[35] [36]}

もう一つの仮説上のオピオイド受容体はεオピオイド受容体である。内因性オピオイドペプチドβ-エンドルフィンが、既知のオピオイド受容体のいずれを介しても媒介されないと思われる付加的な作用を生じることが示された後、この受容体の存在が疑われた。^{[37] [38]}この受容体が活性化されると、強力な鎮痛作用とメトエンケファリンの放出が生じる。μ作動薬エトルフィンやκ作動薬ブレマゾシンなど、広く使用されているオピオイドアゴニストの多くは、この効果に対する作動薬として作用することが示されており（よりよく知られている標的に対する拮抗薬が存在する場合でも）、[ ^39]ブプレノルフィンはε拮抗薬として作用することが示されている。現在、推定上のε受容体に対しては、いくつかの選択的作動薬と拮抗薬が利用可能である。^{[40] [41]}しかし、この受容体の遺伝子を見つける努力は成功しておらず、μ/δ/κ 「トリプルノックアウト」マウスではイプシロンを介した効果が見られなかったことから、^[42]イプシロン受容体は、代替の翻訳後修飾から生じたスプライスバリアントか、 2つ以上の既知のオピオイド受容体のハイブリダイゼーションから生じたヘテロマーのいずれかである可能性が高いことが示唆されています。

オピオイド受容体は、 Gタンパク質共役受容体（GPCR）の一種です。これらの受容体は、中枢神経系全体と、神経起源および非神経起源の末梢組織内に分布しています。また、中脳水道周囲灰白質、青斑、および前部腹内側延髄にも高濃度で存在します。^[43]受容体は、細胞外アミノ酸N末端、7つの膜貫通ヘリカルループ、3つの細胞外ループ、3つの細胞内ループ、および細胞内カルボキシルC末端で構成されています。3つのGPCR細胞外ループは、シグナル伝達分子が結合して応答を生成するためのコンパートメントを提供します。ヘテロ三量体Gタンパク質には、アルファ（α）サブユニット、ベータ（β）サブユニット、およびガンマ（γ）サブユニットの3つの異なるサブユニットが含まれています。^[44]ガンマサブユニットとベータサブユニットは恒久的に結合し、単一のGβγサブユニットを形成する。ヘテロ三量体Gタンパク質は「分子スイッチ」として機能し、活性化された受容体から適切なエフェクタータンパク質に情報を中継するため、シグナル伝達において重要な役割を果たす。すべてのGタンパク質αサブユニットには、16炭素飽和脂肪酸であるパルミチン酸が含まれており、これは不安定で可逆的なチオエステル結合を介してシステインアミノ酸のN末端近くに結合している。このパルミトイル化により、αサブユニットの疎水性により、Gタンパク質は膜リン脂質と相互作用することができる。ガンマサブユニットも脂質修飾されており、細胞膜にも付着することができる。2つのサブユニットのこれらの特性により、オピオイド受容体のGタンパク質は脂質アンカーを介して膜と恒久的に相互作用することができる。^[45]

アゴニストリガンドがオピオイド受容体に結合すると、構造変化が起こり、GDP分子がGαサブユニットから解放されます。このメカニズムは複雑で、シグナル伝達経路の主要な段階です。GDP分子が結合すると、Gαサブユニットは不活性状態になり、ヌクレオチド結合ポケットはタンパク質複合体内で閉じられます。しかし、リガンドが結合すると、受容体は活性構造に切り替わります。これは、膜貫通ヘリックス間の分子間再配置によって駆動されます。受容体の活性化により、「イオンロック」が解放され、膜貫通ヘリックスの3番目と6番目の細胞質側を一緒に保持し、回転を引き起こします。この構造変化により、細胞質側の細胞内受容体ドメインが露出し、さらにGタンパク質が活性化されます。GDP分子がGαサブユニットから解離すると、GTP分子が遊離ヌクレオチド結合ポケットに結合し、Gタンパク質が活性化します。 Gα(GTP)複合体が形成されるが、これはGα(GDP)複合体よりもGβγサブユニットに対する親和性が弱いため、GαサブユニットはGβγサブユニットから分離し、Gタンパク質の2つのセクションが形成される。サブユニットはエフェクタータンパク質と自由に相互作用できるが、脂質アンカーによって細胞膜に付着したままである。^[46]結合後、活性Gタンパク質サブユニットは膜内に拡散し、さまざまな細胞内エフェクター経路に作用する。これには、ニューロンのアデニル酸シクラーゼ活性の阻害や、膜の過分極の増加が含まれる。アデニル酸シクラーゼ酵素複合体が刺激されると、アデノシン5'三リン酸（ATP）から環状アデノシン3'、5'-一リン酸（cAMP）が形成される。cAMPは二次メッセンジャーとして機能し、細胞膜から細胞内に移動し、信号を中継する。^[47]

cAMP は、ニューロンの細胞内にあるcAMP 依存性タンパク質キナーゼ A (PKA)に結合して活性化します。PKA はホロ酵素で構成されており、酵素と補酵素の組み合わせによって活性化する化合物です。PKA 酵素には、2 つの触媒 PKS-Cα サブユニットと、調節因子 PKA-R サブユニット二量体も含まれています。PKA ホロ酵素は通常の状態では不活性ですが、シグナル伝達機構の初期段階で生成された cAMP 分子が酵素と結合すると、PKA の構造変化が起こります。これにより PKA が活性化され、基質リン酸化を触媒する能力が与えられます。^[48] CREB ​​(cAMP 応答エレメント結合タンパク質) は転写因子ファミリーに属し、ニューロンの核内にあります。PKA が活性化されると、CREB ​​タンパク質がリン酸化され (高エネルギーリン酸基が追加され)、活性化されます。 CREBタンパク質はcAMP応答要素CREに結合し、特定の遺伝子の転写を増加または減少させることができます。上記のcAMP / PKA / CREBシグナル伝達経路は、記憶形成と痛みの調節に重要です。^{[49]これは、}シナプス可塑性（シナプスが時間の経過とともに強化または弱化する能力）の基礎となる現象である長期増強の誘導と維持にも重要です。

電位依存性カルシウムチャネル（VDCC）は、ニューロンの脱分極に重要であり、神経伝達物質の放出を促進する上で主要な役割を果たしています。アゴニストがオピオイド受容体に結合すると、Gタンパク質が活性化し、その構成要素であるGαおよびGβγサブユニットに解離します。Gβγサブユニットは、VDCCの2つの膜貫通ヘリックスの間の細胞内ループに結合します。サブユニットが電位依存性カルシウムチャネルに結合すると、電圧依存性ブロックが生成され、チャネルが阻害され、カルシウムイオンがニューロンに流れ込むのを防ぎます。細胞膜には、Gタンパク質結合型内向き整流性カリウムチャネルも埋め込まれています。GβγまたはGα（GTP）分子がカリウムチャネルのC末端に結合すると、チャネルが活性化し、カリウムイオンがニューロンから排出されます。^[50]カリウムチャネルの活性化とそれに続くカルシウムチャネルの不活性化は、膜の過分極を引き起こします。これは、膜の電位が変化し、より負になるときです。カルシウムイオンの減少は、このイベントの発生に必須であるため、神経伝達物質の放出の減少を引き起こします。^{[51]これは、}グルタミン酸やサブスタンスPなどの神経伝達物質がニューロンのシナプス前末端から放出されないことを意味します。これらの神経伝達物質は痛みの伝達に不可欠であるため、オピオイド受容体の活性化はこれらの物質の放出を減少させ、強力な鎮痛効果を生み出します。

δ-オピオイド受容体の変異のいくつかの形態は、受容体の恒常的な活性化をもたらす。^[52]

• δ-κ ^[53]
• δ-μ
• κ-μ
• μ-ORL1
• δ- CB1
• μ-CB1
• κ-CB1
• δ- α2A
• δ- β2
• κ- β2
• μ-α2A
• δ- CXCR4
• δ- SNSR4
• κ- APJ
• μ- CCR5
• μ1D- GRPR
• μ- mGlu5
• μ- 5-HT1A
• μ- NK1
• μ- sst2A

• オピオイドのリスト
• オピオイド拮抗薬
• オピオイド

• 米国国立医学図書館医学件名標目表(MeSH)のオピオイド+受容体
• 「オピオイド薬が受容体を活性化する仕組み」国立衛生研究所。
• 「オピオイド受容体」。受容体およびイオンチャネルの IUPHAR データベース。国際基礎・臨床薬理学連合。
• Corbett A、McKnight S、Henderson G.「オピオイド受容体」。BLTC 研究。2008 年 3 月 21 日閲覧。
• Guzman F.「オピオイド受容体に関するビデオ講義」。薬理学コーナー。2012年7月30日閲覧。
• Lomize A、Lomize M、Pogozheva I. 「膜内のタンパク質の配向 (OPM) データベース」。ミシガン大学。2014 年 1 月 3 日にオリジナルからアーカイブ。2008年 3 月 21 日に取得。