治療指数

治療指数（TI 、治療比とも呼ばれる）は、過剰投与のリスクに関して、薬剤の相対的な安全性を定量的に測定したものです。これは、毒性を引き起こす治療薬の量と治療効果を引き起こす量を比較したものです。^{[ 1 ]}関連用語である治療ウィンドウまたは安全ウィンドウは、有効性と毒性の間で最適化された投与量の範囲を指し、許容できない副作用や毒性を引き起こすことなく最大の治療効果が得られます。

従来、承認された医薬品の臨床適応症において、TIは、対象となる適応症と適合しない発生率/重症度で副作用を引き起こす用量（例：被験者の50%に毒性を示す用量、TD 50 _{）と、望ましい薬理効果をもたらす用量（例：被験者の50%に有効を示す用量、ED 50} ）の比率を指します。一方、医薬品開発の場面では、TIは血漿曝露レベルに基づいて計算されます。^{[ 2 ]}

_{医薬品毒性学の黎明期には、毒性指数（TI）は}動物実験において、50%の個体に対する致死量（LD50）を50%の個体に対する最小有効量（ _ED50 ）で割った値として算出されることが多かった。現代では、より洗練された毒性評価指標が用いられている。

多くの薬剤では、ヒトにおける重篤な毒性は致死量以下の用量で発生するため、最大投与量が制限されます。安全性に基づく治療指数は、低いものよりも高い方が望ましいです。つまり、薬剤の治療効果を誘発するために服用する量よりも、致死量に達するためにははるかに多くの薬剤を服用する必要があるということです。しかし、有効性に基づく治療指数は、高いものよりも低い方が望ましいです。つまり、薬剤の治療効果を誘発するために服用する量よりも、毒性閾値に達するためにはより多くの薬剤を服用する必要があるということです。

一般的に、治療域が狭い（つまり、毒性量と治療量の差が小さい）薬物またはその他の治療薬は、服用者の血中濃度の測定値に基づいて投与量を調整することができます。これは、治療薬物モニタリング（TDM）プロトコルによって実現できます。リチウムは治療域が狭いため、精神疾患の治療にTDMの使用が推奨されています。 ^{[ 3 ]}

薬剤の有効性と安全性に基づき、治療指数には2種類あります。

安全性に基づく治療指数

$TI_{\text{safety}}={\frac {LD_{50}}{ED_{50}}}}$_{致死作用のリスクを低減し、治療域を広げるためには、 LD50}の値が可能な限り大きいことが 望ましい。上記の式では、 _LD50とED50_の差が大きくなるにつれてTIの_安全性が向上する。したがって、安全性に基づく治療指数が高いほど治療域が広くなり、その逆もまた然りである。

有効性に基づく治療指数

薬理学では、効力（ED50など）と有効性（最大効果、Emax）は薬物作用の異なる特性です。治療指数は通常、用量ベースの指標（TD50/ED50など）を使用して定義され、有効性を直接組み込んでいません。「有効性に基づく治療指数」などの用語の使用は、標準的な薬理学の教科書では一般的ではなく、有効性と用量ベースの安全域の混同を反映している可能性があります。^{[ 9 ] [ 10 ]}

${\displaystyle TI_{\text{efficacy}}={\frac {ED_{50}}{TD_{50}}}}$ 理想的には、ED50_はできるだけ低い方が薬効が早く、治療域が広くなる一方、TD50は_{できるだけ}大きい方が毒性作用のリスクが低減されます。上記の式において、ED50_とTD50_{の差が大きいほど、TI有効性}の値は小さくなります。したがって、有効性に基づく治療指数が低いほど、治療域が広くなることを示します。

保護指数

安全性に基づく治療指数と同様に、保護指数では_LD50の代わりにTD50（半数毒性量）_を使用します。

$\displaystyle {\text{保護指数}}={\frac {TD_{50}}{ED_{50}}}={\frac {1}{TI_{\text{有効性}}}}}$

多くの物質では、毒性は致死作用（死を引き起こす作用）よりもはるかに低いレベルで発生する可能性があり、したがって、毒性が適切に特定されている場合、保護指数は物質の相対的な安全性についてより多くの情報を提供することが多い。それにもかかわらず、安全性に基づく治療指数（${\displaystyle {TI_{\text{safety}}}}$は保護指標の上限とみなせるため依然として有用であり、また客観性と理解しやすさという利点もある。

保護指数（PI）はTD50をED50で割った値として計算されるため_、数式で表すと次のようになります。

${\displaystyle TI_{\text{有効性}}={\frac {1}{\text{保護指数}}}}$

つまり$TI_{\text{有効性}}$保護指数の逆数です。

上記の治療指数はすべて、前臨床試験と臨床試験の両方で使用できます。

効果に基づく治療指数が低い（$TI_{\text{有効性}}$）と高い安全性に基づく治療指数（$TI_{\text{safety}}$医薬品にとって、有効性と安全性のバランスが取れたプロファイルを持つことが望ましい。初期の発見・開発段階では、候補薬の臨床的TIは不明である。しかし、TIは開発成功の可能性を示す重要な指標であるため、候補薬の予備的TIをできるだけ早期に理解することが極めて重要である。潜在的に最適とは言えないTIを持つ候補薬をできるだけ早期に認識することで、対策を開始したり、リソースを再配分したりすることができる。

TIは、薬理学的エンドポイントや毒性学的エンドポイント自体の性質を考慮せずに、薬剤の薬理学的有効性と毒性学的安全性との間の定量的関係を表します。しかし、算出されたTIを有用なものに変換するには、薬理学的エンドポイントおよび／または毒性学的エンドポイントの性質と限界を考慮する必要があります。意図する臨床適応症、関連する満たされていない医療ニーズ、および／または競合状況に応じて、適応症に特化した有効性と安全性のバランスの取れたプロファイルを作成するために、薬剤候補の安全性または有効性のいずれかに、より重み付けをすることができます。

一般的に、薬理学的および毒性学的効果を左右するのは、投与量ではなく、特定の組織における薬物への曝露量（すなわち、時間経過に伴う薬物濃度）です。例えば、同じ投与量であっても、代謝の多型、薬物相互作用、体重や環境要因の違いなどにより、曝露量には個人差が大きく生じる可能性があります。これらの点を考慮すると、TI（毒性発現までの時間差）の計算には投与量ではなく曝露量を用いることが重要となります。曝露から毒性発現までの時間差を考慮するため、複数回投与後に発生する毒性のTIは、単回投与後の曝露量ではなく、定常状態における薬物曝露量を用いて計算する必要があります。

Muller PYとMilton MNがNature Reviews Drug Discoveryに発表したレビューでは、低分子化合物とバイオ医薬品の両方について、トランスレーショナル創薬開発の環境におけるTIの決定と解釈につ​​いて批判的に議論している。^{[ 2 ]}

治療指数は、関連性の高いグループ内であっても、物質によって大きく異なる。

例えば、オピオイド鎮痛薬レミフェンタニルは治療指数が33,000:1と非常に寛容ですが、ベンゾジアゼピン系の鎮静催眠薬および骨格筋弛緩薬であるジアゼパムの治療指数は100:1とそれほど寛容ではありません。^{[ 11 ]}モルヒネはさらに寛容性が低く、治療指数は70です。 一部の情報源では、特定のオピオイド（例えばレミフェンタニル）について非常に高い治療指数値が報告されています。しかし、そのような値は実験エンドポイント（例えばLD50対呼吸抑制）、種、および研究条件に大きく依存しており_、臨床上の安全性を反映していない可能性があります。臨床現場では、モルヒネ、フェンタニル、レミフェンタニルなどのオピオイドは、用量依存性の呼吸抑制と慎重な滴定およびモニタリングの必要性から、一般的に治療域が狭いと考えられています。^{[ 12 ] [ 13 ]}

コカイン（覚醒剤および局所麻酔薬）とエタノール（鎮静剤）は安全性が低い。これらの物質の治療指数はそれぞれ15:1と10:1である。^{[ 14 ]}パラセタモール（商品名タイレノールまたはパナドールとしても知られる）の治療指数も10である。^{[ 15 ]}

さらに安全性が低いのは、心臓配糖体であるジゴキシンなどの薬剤で、その治療指数は約2:1である。^{[ 16 ]}

治療域が狭く、治療濃度を達成し毒性を最小限に抑えるために薬物モニタリングが必要となる可能性のある薬剤の他の例としては、ジメルカプロール、テオフィリン、ワルファリン、炭酸リチウムなどが挙げられる。

ゲンタマイシン、バンコマイシン、アムホテリシンB（まさにこの理由から「アムホテリシン」というあだ名が付けられている）、ポリミキシンBなど、一部の抗生物質や抗真菌薬は、有効性と副作用の最小化のバランスを取るためにモニタリングが必要です。

安全比という用語は、特に娯楽目的など治療目的以外で使用される向精神薬について言及する場合に使用されることがあります。 ^{[ 14 ]}このような場合、有効用量は望ましい効果を生み出す量と頻度であり、これは変化する可能性があり、治療有効用量よりも多い場合も少ない場合もあります。

確実な安全係数（安全マージン（MOS）とも呼ばれる）は、人口の 1% に対する致死量と人口の 99% に対する有効量の比（LD ₁ /ED ₉₉）です。^{[ 21 ]}これは、望ましい効果と望ましくない効果の両方を持つ物質に対して、 LD ₅₀よりも優れた安全指標です。なぜなら、ある人には反応を引き起こすのに必要な用量でも、同じ用量で別の人には致死量となる可能性があるというスペクトルの両端を考慮に入れているからです。

$安全率 = LD1/ED99$

治療指数は薬物相互作用や相乗効果を考慮しません。たとえば、ベンゾジアゼピンは単独で服用した場合と比較して、アルコール^{[ 22 ] [ 23 ] [ 24 ]}、鎮静剤^{[ 22 ]}、オピオイド[23] ^{[ 25 ] [ 26 ] [ 24 ] [ 27 ]}、または興奮剤^{[ 28 ]と一緒に服用すると、リスクが大幅}に増加します。治療指数は、毒性量または致死量に達する容易さや困難さも考慮しません。これは、純度が大きく変動する可能性があるため、娯楽目的の薬物使用者にとってより重要な考慮事項^です。

薬剤の治療域（または薬理学的ウィンドウ）とは、毒性作用を起こさずに疾患を効果的に治療できる薬剤投与量の範囲のことです。 ^{[ 29 ]}治療域が狭い薬剤は、有害作用を避けるために、薬剤の血中濃度を頻繁に測定しながら、注意深く管理して投与する必要があります。治療域が狭い薬剤には、テオフィリン、ジゴキシン、リチウム、ワルファリンなどがあります。

最適生物学的投与量（OBD）とは、許容可能な毒性の範囲内にとどまりながら、望ましい効果を最も効果的に生み出すことができる薬剤の量である。

最大耐用量(MTD) とは、許容できない毒性を生じさせることなく、望ましい効果をもたらす放射線治療または薬理学的治療の最大用量を指します。^{[ 30 ] [ 31 ]} MTD を投与する目的は、短期的な毒性作用による早期死亡を引き起こすほどの曝露レベルではない場合でも、化学物質への長期曝露が集団に許容できない有害な健康影響をもたらす可能性があるかどうかを判断することです。最大用量は、より低い用量ではなく、被験者の数を減らすため(そして、とりわけ、試験のコストを減らすため)、まれにしか発生しない可能性のある影響を検出するために使用されます。この種の分析は、食品中の化学物質残留許容量を設定する際にも使用されます。最大耐用量の研究は、臨床試験でも行われます。

MTD（最大耐用量）は、薬剤の特性において不可欠な要素です。現代の医療制度はすべて、各薬剤の最大安全用量を定めており、一般患者集団において安全であることが実証されている最大用量を超える処方や調剤を防止するために、一般的に多くの安全対策（例えば、保険適用数量制限や政府による最大数量／期間制限など）が講じられています。

患者は、毒性の発現（患者の健康を深刻に脅かすとは考えられていない）ではないものの、治療へのコンプライアンスを阻害するほどの苦痛や不快感を引き起こす副作用の発生により、薬剤の理論上の最大耐用量（MTD）に耐えられないことがしばしばあります。このような例としては、抗うつ薬による感情の鈍麻、オピオイドによる掻痒、抗コリン薬による視覚障害などが挙げられます。

• 薬物滴定– 薬物の適切な投与量を見つけるプロセス
• 有効線量
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