Loading article…
| ASPA | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 識別子 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| エイリアス | ASPA、ACY2、ASP、アスパルトアシラーゼ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム：608034; MGI : 87914;ホモロジーン: 33;ジーンカード：ASPA; OMA :ASPA - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| ウィキデータ | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| アスパルトアシラーゼ | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
 アスパルトアシラーゼ二量体の構造。2I3Cから生成。[5] | |||||||||
| 識別子 | |||||||||
| EC番号 | 3.5.1.15 | ||||||||
| データベース | |||||||||
| インテンズ | IntEnzビュー | ||||||||
| ブレンダ | BRENDAエントリー | ||||||||
| エクスパス | NiceZyme ビュー | ||||||||
| ケッグ | KEGGエントリー | ||||||||
| メタサイク | 代謝経路 | ||||||||
| プリアモス | プロフィール | ||||||||
| PDB構造 | RCSB PDB PDBe PDBsum | ||||||||
| |||||||||
アスパルトアシラーゼは、ヒトではASPA遺伝子によってコードされる加水分解 酵素 （EC 3.5.1.15、アミノアシラーゼII、ASPAなどの別名[a]とも呼ばれる）である。ASPAは、N-アセチル-L-アスパラギン酸（N-アセチルアスパラギン酸）をアスパラギン酸と酢酸に脱アシル化する反応を触媒する。[7] [8] これは、他の多くの亜鉛依存性加水分解酵素と類似したメカニズムで水の脱プロトン化を促進して求核剤として利用する亜鉛依存性加水分解酵素である。[9]これは脳に最も一般的に見られ、 N-アセチル-L-アスパラギン酸のレベルを制御する。アスパルトアシラーゼ活性の喪失につながる変異は、カナバン病というまれな常染色体劣性神経変性疾患に関連している。[10]
構造
アスパルトアシラーゼは、313アミノ酸の2つの同一のモノマーの二量体であり、それぞれに亜鉛補因子を使用する。[5] [11] 各モノマーには、残基1-212のN末端ドメインと残基213-313のC末端ドメインの2つの異なるドメインがある。[12]アスパルトアシラーゼのN末端ドメインは、カルボキシペプチダーゼAなどの亜鉛依存性加水分解酵素のものと類似している。しかし、カルボキシペプチダーゼにはCドメインに類似するものはない。カルボキシペプチダーゼAでは、活性部位はポリペプチドのかさばるC末端残基のような大きな基質にアクセスできるが、アスパルトアシラーゼではCドメインが活性部位へのアクセスを立体的に妨げる。代わりに、アスパルトアシラーゼのNドメインとCドメインは、活性部位につながる深く狭いチャネルを形成する。[5]
亜鉛補因子は活性部位に存在し、Glu-24、His-21、およびHis 116によって保持されています。[13] 基質はArg-63、Asn-70、Arg-71、Tyr-164、Arg-168、およびTyr-288によって保持されています。[5]亜鉛補因子は、N-アセチル-L-アスパラギン酸への攻撃が起こるように、連結された水分子のpKaを下げ、 Arg-63およびGlu-178とともに結果として生じる四面体中間体を安定化するために使用されます。 [13]
機構
亜鉛依存性加水分解酵素には、求核剤によって2種類のメカニズムが考えられます。1つ目は脱プロトン化された水を使用し、2つ目はアスパラギン酸またはグルタミン酸を攻撃してまず無水物を形成します。[14]アスパルトアシラーゼは脱プロトン化された水のメカニズムに従います。[13]亜鉛は結合した水分子のpKaを低下させ、水分子がグルタミン酸178によって脱プロトン化されたときにN-アセチル-L-アスパラギン酸を攻撃して反応が進行します。 [5]これにより、亜鉛、アルギニン63、グルタミン酸178によって安定化された四面体中間体が生成されます。 [13]最後に、カルボニルが再形成され、窒素との結合が切断され、グルタミン酸178が奪ったプロトンによって窒素がプロトン化されます。これらはすべて1つの協調ステップで行われます。[14]
生物学的機能
アスパルトアシラーゼは、 N-アセチル-L-アスパラギン酸の脱アシル化を触媒することにより代謝するために使用される。アスパルトアシラーゼは、脳内でのN-アセチル-L-アスパラギン酸の蓄積を防ぐ。N-アセチル-L-アスパラギン酸のレベルを制御することは、白質の発達と維持に不可欠であると考えられている。[5]脳内でこれほど多くのN-アセチル-L-アスパラギン酸が生成される理由も、その主な機能もわかっていない。[15]しかし、1つの仮説は、それがアセチルCoA合成のための酢酸またはグルタミン酸合成のためのアスパラギン酸を利用できる化学貯蔵庫として潜在的に使用されているというものである。[15] [16]このように、N-アセチル-L-アスパラギン酸はこれらの前駆体分子を輸送するために使用でき、アスパルトアシラーゼはそれらを放出するために使用される。例えば、ニューロンで生成されたN-アセチル-L-アスパラギン酸はオリゴデンドロサイトに輸送され、放出された酢酸はミエリン合成に使用することができる。[12] [17]もう一つの仮説は、N-アセチル-L-アスパラギン酸が脳内の適切な体液バランスを維持する分子水ポンプとして機能する必須の浸透圧調節物質であるというものである。 [18]
疾患の関連性
アスパルトアシラーゼ活性の喪失につながる変異が、カナバン病の原因であることが確認されている。[19]カナバン病は、脳の白質の海綿状変性と重度の精神運動発達遅滞を引き起こし、通常は若年での死亡につながる、まれな常染色体劣性疾患である。 [12] [20]アスパルトアシラーゼ活性の喪失により、脳内にN-アセチル-L-アスパラギン酸が蓄積し、尿濃度が正常値の60倍まで上昇する。[19]アスパルトアシラーゼ活性の喪失がカナバン病につながる正確なメカニズムは完全には解明されていないが、主に2つの説明がある。1つ目は、酢酸産物に由来するアセチルCoAの欠乏により、ミエリン合成に欠陥が生じるというものである。[20]別の説明は、N-アセチル-L-アスパラギン酸レベルの上昇により、脳の正常な浸透圧調節メカニズムが妨げられ、浸透圧不均衡が生じるというものである。[21]
この酵素には70以上の変異が報告されているが、最も一般的なものはアミノ酸置換E285AとA305Eである。[12] E285Aはアスパルトアシラーゼの活性をその正常機能の0.3％まで低下させ、アシュケナージ系ユダヤ人の祖先の症例の98％に見られる。[22]変異A305Eは非ユダヤ人患者の約40％に見られ、活性を約10％まで低下させる。[22]これら2つの変異のうち、E285A変異体の結晶構造が取得され、グルタミン酸からの水素結合の喪失が構造変化をもたらし、活性部位を歪ませ、基質結合を変え、触媒活性を大幅に低下させることが示されている。[12]
参照
注記
- ^この酵素は N-アセチルアスパラギン酸アミドヒドロラーゼ、アセチルアスパラギン酸デアミナーゼ、アシラーゼIIとしても知られている[6]
参考文献
- ^ abc GRCh38: Ensembl リリース 89: ENSG00000108381 – Ensembl、2017 年 5 月
- ^ abc GRCm38: Ensembl リリース 89: ENSMUSG00000020774 – Ensembl、2017 年 5 月
- ^ 「Human PubMed Reference:」。国立生物工学情報センター、米国国立医学図書館。
- ^ 「マウス PubMed リファレンス:」。国立生物工学情報センター、米国国立医学図書館。
- ^ abcdefgh Bitto E、Bingman CA、 Wesenberg GE、McCoy JG、Phillips GN (2007 年 1 月)。「カナバン病で障害される脳酵素、アスパルトアシラーゼの構造」。 米国科学アカデミー紀要。104 (2): 456–61。doi : 10.1073 / pnas.0607817104。PMC 1766406。PMID 17194761。
- ^ “アスパルトアシラーゼ（EC 3.5.1.15）”。biocyc.org。2022年7月22日時点のオリジナルよりアーカイブ。 2022年7月22日閲覧。
- ^ Birnbaum SM (1955). [12] アミノアシラーゼ. 酵素学の方法. 第2巻. pp. 115–119. doi :10.1016/S0076-6879(55)02176-9. ISBN 9780121818029。
- ^ Birnbaum SM 、Levintow L、Kingsley RB、Greenstein JP (1952年1月)。「アミノ酸アシラーゼの特異性」。The Journal of Biological Chemistry。194 (1): 455–70。doi: 10.1016 / S0021-9258 ( 18 ) 55898-1。PMID 14927637 。
- ^ Le Coq J、An HJ、 Lebrilla C、Viola RE (2006年5 月)。「ヒトアスパルトアシラーゼの特性: カナバン病の原因 となる脳酵素」。生化学。45 (18): 5878–84。doi : 10.1021/bi052608w。PMC 2566822。PMID 16669630。
- ^ Hershfield JR、Pattabiraman N、Madhavarao CN、Namboodiri MA (2007 年5 月)。「アスパルトアシラーゼの変異分析 :カナバン病への影響」。Brain Research。1148 : 1–14。doi : 10.1016 /j.brainres.2007.02.069。PMC 1933483。PMID 17391648。
- ^ Herga S、Berrin JG、Perrier J、Puigserver A、Giardina T (2006 年 10 月)。「カナバン病に関与する酵素であるヒトアスパルトアシラーゼの亜鉛結合リガンドと触媒残基の同定」。FEBS Letters。580 ( 25 ) : 5899–904。Bibcode :2006FEBSL.580.5899H。doi : 10.1016 / j.febslet.2006.09.056。PMID 17027983。S2CID 41351955 。
- ^ abcdef Wijayasinghe YS、 Pavlovsky AG、Viola RE（2014年8月）。「カナバン病の原因としてのアスパルトアシラーゼ触媒欠損：構造的観点」。生化学。53 （ 30 ）：4970–8。doi ：10.1021/bi500719k。PMID 25003821。
- ^ abcdef Le Coq J、Pavlovsky A、Malik R、Sanishvili R、Xu C、Viola RE（2008年3月）。「中間類似体の結合によるヒト脳アスパルトアシラーゼのメカニズムの検討」。生化学 。47 （ 11 ）： 3484–92。doi ：10.1021/bi702400x。PMC 2666850。PMID 18293939。
- ^ ab Zhang C, Liu X, Xue Y (2012 年 1 月). 「ヒト脳アスパルトアシラーゼの一般的な酸-一般的な塩基反応メカニズム: QM/MM 研究」.計算および理論化学. 980 : 85–91. doi :10.1016/j.comptc.2011.11.023.
- ^ ab Moffett JR、Arun P、Ariyannur PS、Namboodiri AM (2013 年 12 月)。「脳損傷における N-アセチルアスパラギン酸の減少: 損傷後の神経エネルギー、脂質合成、タンパク質アセチル化への影響」。Frontiers in Neuroenergetics。5 : 11。doi : 10.3389 / fnene.2013.00011。PMC 3872778。PMID 24421768。
- ^ Hershfield JR、Madhavarao CN、Moffett JR、Benjamins JA、Garbern JY、Namboodiri A (2006 年 10 月)。「 アスパルトアシラーゼは制御された核細胞質酵素です」。FASEBジャーナル。20 (12): 2139–41。doi : 10.1096 / fj.05-5358fje。PMID 16935940。S2CID 36296718 。
- ^ Chakraborty G、Mekala P、Yahya D、Wu G、Ledeen RW (2001 年 8 月)。「神経内 N-アセチルアスパラギン酸はミエリン脂質合成のためのアセチル基を供給する: ミエリン関連アスパルトアシラーゼの証拠」。Journal of Neurochemistry . 78 (4): 736–45. doi : 10.1046/j.1471-4159.2001.00456.x . PMID 11520894. S2CID 23338456.
- ^ Baslow MH (2002 年 4 月)。「中枢神経系の髄鞘形成ニューロンにおける分子水ポンプとしての N-アセチル-L-アスパラギン酸の役割を裏付ける証拠。分析レビュー」。Neurochemistry International。40 ( 4 ) : 295–300。doi :10.1016/s0197-0186( 01 )00095-x。PMID 11792458。S2CID 34902757 。
- ^ ab Moore RA、Le Coq J、Faehnle CR、Viola RE (2003 年5 月)。「脳アスパルトアシラーゼの精製と予備的特性評価」。生化学および 生物物理学のアーカイブ。413 (1): 1–8。CiteSeerX 10.1.1.600.6321。doi : 10.1016/ s0003-9861 (03)00055-9。PMID 12706335。
- ^ ab Namboodiri AM、Peethambaran A、Mathew R、Sambhu PA、Hershfield J、Moffett JR、Madhavarao CN (2006 年 6 月)。 「カナバン病とミエリン合成における N-アセチルアスパラギン酸の役割」。分子および細胞内分泌学。252 (1-2): 216-23。土井：10.1016/j.mce.2006.03.016。PMID 16647192。S2CID 12255670 。
- ^ Baslow MH、Guilfoyle DN（2013年4月）。「カナバン病、まれな早期発症型ヒト海綿状白質ジストロフィー：その発生と臨床介入の可能性に関する考察」。Biochimie。95 （4 ）：946–56。doi ：10.1016/j.biochi.2012.10.023。PMID 23151389 。
- ^ ab Zano S、Wijayasinghe YS、Malik R、Smith J、Viola RE（2013年1月）。「カナバン病における酵素特性と疾患進行の関係」。遺伝性代謝疾患ジャーナル。36 （1）：1–6。doi ： 10.1007 /s10545-012-9520-z。PMID 22850825。S2CID 34211521 。