腎虚血

腎虚血[ ^{1] は}罹患率と死亡率が高い疾患である。 ^[2]血管が収縮してアポトーシスを起こし、腎臓の血流が悪くなる。腎機能不全により体のさまざまな部位に毒性が生じ、敗血症性ショック、血液量減少、手術が必要になるなどの合併症がさらに起こる。 ^[3]腎虚血の原因は完全にはわかっていないが、この疾患に関連するいくつかの病態生理学が解明されている。腎虚血の原因として考えられるのは、 IL-17Cの活性化と手術または移植による低酸素症である。いくつかの兆候と症状には、微小血管内皮の損傷、小胞体の過度のストレスによる腎細胞のアポトーシス、ミトコンドリアの機能不全、オートファジー、腎臓の炎症、不適応修復などがある。 ^[要出典]

腎虚血は、クラステリンやシスタチン Cなどのいくつかのバイオマーカーのレベルを調べることで診断できます。虚血の持続時間はバイオマーカーとして使用されていましたが、腎機能の結果を予測する上で重大な欠陥があることがわかりました。ミトコンドリア機能不全を標的とし、間葉系幹細胞療法を使用するBendaviaなど、臨床試験中の新しい治療法もあります。いくつかの受容体アゴニストとアンタゴニストは動物実験で有望であることが示されていますが、臨床的にはまだ証明されていません。^[要出典]

腎臓の虚血性障害の原因についてはほとんどわかっていませんが、障害時にはいくつかの物理的損傷が活性化されると言われています。心筋梗塞、手術、移植などの身体的ストレスは腎虚血を引き起こす可能性があります。食習慣や遺伝も虚血性障害を引き起こす可能性があります。敗血症などの病気も腎虚血を引き起こす可能性があります。^[4]

梗塞は組織や臓器の血流が阻害され、組織内の細胞群の壊死や死を引き起こす可能性があると定義されています。 ^[5] マウスモデルの研究では、腎臓を圧迫すると腎虚血が起こる可能性があります。^[6]

腎臓手術や冠動脈バイパス移植は腎虚血や再灌流障害を引き起こす可能性があり、急性腎障害につながる可能性があります。さらに、腎虚血は腎移植後の移植片機能の遅延を引き起こし、移植片の拒絶反応を引き起こす可能性があります。^[7]

マウスモデルの研究では、高脂肪食は通常食のマウスと比較して、腎虚血再灌流による腎臓へのより大きな障害を引き起こす可能性がある。^[8]これは、高脂肪食モデルでは、リン脂質の蓄積により近位尿細管細胞内のリソソームが拡大したためである。^[8]このリン脂質の蓄積は、腎細胞内のユビキチンの凝集の増加につながる。これが起こると、オートファジーが過剰になり、ミトコンドリアの機能不全と組織の炎症を引き起こす。^[8]

虚血性腎疾患の一般的な原因はアテローム性動脈硬化症です。^[9] アテローム性動脈硬化症は動脈硬化症の特定のタイプです。動脈硬化症は、血管の肥厚または硬化、あるいはその両方として定義されます。より具体的には、アテローム性動脈硬化症は動脈壁のコレステロールと脂肪の蓄積を指します。^[10]血管は体全体に酸素と栄養素を運ぶため、アテローム性動脈硬化症があると血流が制限され、結果として必要な栄養素が腎臓に届かなくなります。^[10]これは腎動脈病変の60～97%を占め、腎動脈の閉塞や腎臓の虚血性萎縮につながる可能性があります。^[9]

マウスモデルやin vitro試験では、腎細胞のアポトーシスにつながるいくつかの遺伝子経路が示唆されている。これらはアポトーシス促進遺伝子であり、外因性経路と内因性経路の2つに分類できる。外因性経路は腎虚血性障害によって直接誘導されるが、内因性経路はミトコンドリアシグナル伝達経路に依存している。^[11]さらに、いくつかの遺伝子が虚血性障害の発症の危険因子として示唆されている。^[12]

プロカスパーゼ8の活性化は、 Fasタンパク質やそのリガンドであるFADDやDAXXなどの細胞表面細胞死受容体からのシグナル伝達を介してアポトーシスを開始します。^[11]この一連のシグナル伝達カスケードは、一般的にプログラム細胞死またはアポトーシスを制御します。マウスモデルでは、24時間の虚血性障害後にFasおよびFADDタンパク質の上方制御が発生しました。 ^[11]これは、虚血様障害後に尿細管細胞をモニターする細胞ベースのアッセイでも示されています。これは、Fas経路が初期の虚血再灌流期間中の尿細管細胞のアポトーシスの発症に役割を果たしている可能性があることを示しています。DAXXの役割はまだ不明ですが、DAXXはFas依存性およびTGF-β誘導性の両方のアポトーシスを媒介し、腎臓虚血研究ではTGF-βの腎臓誘導が十分に文書化されています。^[11]

プロカスパーゼ9の活性化は、 Bcl-2ファミリータンパク質によって制御されるミトコンドリアシグナル伝達経路に依存しています。BaxやBakなどのBcl-2タンパク質の活性化はシグナル伝達カスケードを誘発し、その結果、シトクロムcが細胞質に放出されます。これによりプロカスパーゼ9が活性化され、細胞のアポトーシスが起こります。^[11]

遺伝子の多型は、腎虚血性障害のリスクを増減させることが示されています。コレステロール代謝を制御するアポリポタンパク質E（APO E）、酸化ストレスを制御するNADPHオキシダーゼ、血管運動制御のためのアンジオテンシン変換酵素（ACE）、虚血性障害の耐性を助けるHSP72 、炎症調節因子であるインターロイキンサイトカイン、血管形成または血管形成を制御するVEGFなどの遺伝子はすべて、急性腎障害に重大な影響を及ぼすことが示されています。^[12]

アポリポタンパク質Eは体内で脂肪を代謝するタンパク質です。冠動脈バイパス移植手術を受けた患者を対象とした研究では、 APO-E e4アレルのキャリアは、アレルの非キャリアと比較して急性腎障害のリスクが低いことがわかりました。^[12]

NADPHオキシダーゼは細胞内の活性酸素種と結合することで酸化ストレスを制御します。NADPHオキシダーゼ p22phoxとTアレルの多型は透析と死亡のリスクが高いことが示されています。^[12]

アンジオテンシン変換酵素は腎臓を通過する血圧を制御することで血管運動を調節します。APO-E多型と同様に、ACEのDアレルを持つ患者は冠動脈バイパス移植後の急性腎障害のリスクが高くなります。^[12]

乳児研究では、 Gアレルを持つHSP72遺伝子が急性腎障害のリスクを高めることが示されました。 ^[12]

研究者らは、 IL-17Cが腎臓損傷で活性化されることを発見した。マウスの低酸素誘発研究では、腎臓での酸素喪失時にIL-17Cの合成が上方制御されることが明らかになった。さらに、IL-17Cのノックアウト変異体は、IL-17Cの活性化によって引き起こされる炎症を軽減した。IL-17Cに対する抗体とsiRNAを使用しても同じ結果が得られた。^[13]また、IL-60174GGの研究では、この多型のキャリアは血中のクレアチニン値が高いことが示されたが、IL-10のGアレルのキャリアは臓器不全後の死亡リスクが低い。^[12]

HSP72多型とは異なり、乳児研究ではホモ接合Aアレルを持つVEGFが急性腎障害のリスクを低下させることが示されている。 ^[12]

腎臓が虚血性障害を起こしているときに変化するいくつかの病態生理学的状態を以下に挙げます。これには、血管系の変化、小胞体ストレス、ミトコンドリアの機能不全、細胞のオートファジー、炎症、および誤った修復または不適応な修復が含まれます。^{[引用が必要]}

腎臓の正常な機能には大量の酸素が必要であるため、腎臓への酸素供給は適切に制御されています。アデノシン三リン酸と一酸化窒素の生成には高濃度の酸素が必要です。これらの化合物と一部の活性酸素種は、腎臓が適切に機能するために必要です。腎臓が損傷すると、細胞呼吸が損なわれます。これにより、酸素供給と細胞呼吸の産物の不均衡が生じます。それが起こると、腎臓は酸化ストレスを受け、微小血管内皮の損傷により白血球と血小板の動員が促進されます。これにより、灌流と酸素供給に変化が生じます。^[14]

誤って折り畳まれたタンパク質と折り畳まれていないタンパク質は小胞体に蓄積します。これにより、折り畳まれていないタンパク質応答（UPR）が引き起こされます。折り畳まれていないタンパク質応答は、細胞と組織の恒常性を回復するための適応メカニズムです。ストレスが強すぎると、不適応応答が活性化され、C/EBP相同タンパク質経路（CHOP）が誘導されます。これがアポトーシスにつながります。^[14]

急性腎虚血では、近位尿細管は好気性代謝に依存しており、遠位尿細管と比較してより酸化された状態にあるため、ミトコンドリア機能不全に対して脆弱です。^{[14]ミトコンドリア機能不全が発生すると、細胞呼吸が妨げられます。これにより、ミトコンドリアは}シトクロムcなどのアポトーシス促進タンパク質を放出し、腎細胞の死につながります。^[要出典]

虚血性ストレスの間、ミトコンドリアとUPR間のクロストークが活性化されます。これによりオートファジーが起こり、タンパク質、細胞小器官、細胞質成分がリソソームによってリサイクルされ、分解されます。オートファジーのプロセスは、細胞の不要な成分を除去して、より重要な機能を維持するのに役立ちます。この場合、オートファジーは腎臓で低酸素症に反応して誘導され、さらなる腎臓障害を防ぎます。^[14]

腎臓の炎症プロセスには、腎細胞の損傷や死につながるイベントが含まれます。^[15]腎臓が炎症反応を起こすと、ブラジキニン、ヒスタミン、インターロイキン-1や腫瘍壊死因子-αなどの炎症性サイトカインなどのメディエーターが生成されます。マウスモデルでは、血漿からこれらのメディエーターが除去されることが観察され、マウスに有益であることが示されています。^[15]

損傷が重度の場合、正常な細胞と組織の恒常性を回復するために活性化される適応反応が不適応になります。これにより、細胞と組織の機能不全が起こり、慢性腎臓病の進行につながる可能性があります。^[14]

腎臓の特徴は臨床的に腎虚血を示唆することがある。腎不全は高血圧と相関関係にあるため、この両方の状況が観察されている。^[16]一般的に、急性腎虚血の患者では腎臓の大きさが異なっている。高血圧、急性腎不全、進行性高窒素血症、急性肺水腫も高血圧患者の虚血性障害の兆候である。^[要出典]

正常な患者では、2つの腎臓の長さの差は1.5cm未満であるが、高血圧患者では腎臓の大きさが非対称になる傾向がある。これは虚血性腎疾患を強く示唆する。^[16]

腎血管性高血圧症または腎動脈狭窄症は、腎臓への動脈を通る血圧の上昇を特徴とする。^[17]これは動脈の異常な狭窄によるものである。^[17]

高血圧患者では、アンジオテンシン変換酵素阻害剤（ACEI）を使用した治療が必要になることがあります。^[16]患者の糸球体濾過率（GFR）は、輸出細動脈の血管収縮によって調節されます。 [ 16 ^]患者がACEIを服用すると、輸出細動脈のこの血管収縮作用が阻害されます。これによりGFRが低下し、急性腎不全につながります。研究によると、腎血管疾患または高血圧の患者の6〜38％が急性腎不全により急性腎虚血を発症することが示されています。^[16]

高窒素血症は、血漿中のクレアチニンと血中尿素窒素（BUN）の上昇を特徴とする。腎血管性高血圧の患者は、腎機能の低下をきたすことが多い。 ^[16]

上記と同様に、腎血管性高血圧、難治性高血圧、重症高血圧の治療に降圧薬を服用している患者は進行性高窒素血症を呈する。^[16] ACE阻害薬の服用により腎内血行動態が変化することで急性腎虚血が起こる可能性がある。^[16]

急性肺水腫は、肺の気嚢に液体が溜まる病気です。これにより、患者の呼吸が困難になります。^[18]高血圧と腎不全のコントロールが不十分な患者は、通常、急性肺水腫の再発も起こします。^[16]患者には肺水腫を発症する他のリスク要因がある場合もありますが、容積依存性腎血管性高血圧が主な要因であると思われます。^[16]

バイオマーカーのスクリーニングは、患者の腎臓が正常に機能しているかどうかを診断する 1 つの方法です。

• クレアチニン- 血清クレアチニンは急性腎障害を定義する標準的なバイオマーカーです。しかし、感度が低く、非特異的です。また、クレアチニンは障害のかなり遅いマーカーであり、食事、骨格筋機能、腎臓の安定性に大きく依存します。^[19]
• クラステリン- クラステリンは、さまざまな細胞株で普遍的に発現しているタンパク質です。分泌されたクラステリンは脂質輸送に関与しています。細胞は細胞ストレスへの反応としてクラステリンを放出します。これは、クラステリンが酸化ストレスを軽減し、誤って折り畳まれたタンパク質に結合することで細胞を保護できるためです。^[20]
• シスタチンC - シスタチンCは腎臓細胞で生成され、バイオマーカーとして使用されます。シスタチンCは糸球体濾過によって腎臓から除去されるため、そのレベルは腎臓が正常に機能しているかどうかを判断するために使用されます。したがって、血中のシスタチンCの量が多いことは、腎臓障害の決定要因です。^[21]
• EGF - 腎臓におけるEGF mRNAとタンパク質のレベルが低いことは、腎臓虚血と再灌流後の障害を示唆する。^[22]
• KIM-1（腎臓損傷モデル1とも呼ばれる）は、腎臓損傷時に高発現するタンパク質です。したがって、KIM-1レベルが高いということは、虚血により近位管に損傷があることを意味します。^[22]
• IL-6 - インターロイキン-6の発現は、腎機能障害に関連する虚血および再灌流障害に対する反応です。これは、腎臓移植が拒絶されたときにも高発現します。^[22]
• エンドセリン-1 - エンドセリン-1は血管収縮剤であり、尿中に検出されます。より具体的には、尿中のエンドセリン-1濃度は、冷虚血再灌流および障害の急性マーカーとして使用されます。^[22]
• NGAL（好中球ゼラチナーゼ関連リポカリン2）は好中球に発現しており、腎臓、前立腺、呼吸器および消化管の上皮にも低レベルで発現しています。（出典）。NGALは腎障害のバイオマーカーとして使用されています。これは、高NGAL排泄が虚血性障害と相関する可能性があるためです。^[22] NGALは、損傷後2時間以内に血液と尿中に高レベルで分泌されます。^[23]
• IMA - 虚血性変性アルブミン。IMAは虚血性障害の早期バイオマーカーとして使用できます。さらに、血液中のIMAの量は虚血性障害の持続時間と壊死因子に比例するため、障害の持続時間を判断するバイオマーカーとして使用できます。^[22]
• TIMP-2およびIGFBP7。遠位尿細管領域では、TIMP2およびIGFBP7の発現が上昇しており、これは虚血性障害および再灌流、ならびに急性腎障害における早期尿細管障害に関連している。^[22]

デュプレックスドップラー超音波検査（DDS）は、腎臓または腎臓系の血流を評価するための画像検査です。Bモード超音波検査とドップラー超音波検査を組み合わせて、腎動脈の位置を特定し、そこを流れる血流速度を評価します。この検査は高窒素血症がある場合でも有用であり、高血圧の患者の場合、ACEIの投与を軽減する必要はありません。血流速度を評価することで、医師は腎臓が正常に機能するのに十分な血液と栄養素を受け取っているかどうかを測定できます。^[16]

DDSと同様に、磁気共鳴血管造影（MRA）も血管を撮影します。MRAは磁気共鳴を利用し、従来の血管造影とは異なり、カテーテルを挿入する必要はありません。^{[24]この検査は、腎臓の}狭窄や閉塞を評価するために使用できます。この検査は、脳の動脈瘤を判定するためにも使用できます。MRAの臨床的用途は、胸部、下肢、心臓など、体のさまざまな部分の血管をチェックするために使用されます。^[25]

血漿レニン活性はレニンアッセイとも呼ばれます。このアッセイは、血圧調節と尿量に役割を果たすアンジオテンシノゲナーゼとしても知られるレニンの活性を測定します。 ^[26]これは非侵襲性検査と考えられており、ACEIを服用している患者はこれを受けることを選択する必要があります。これは、腎虚血の症状の1つである腎血管性高血圧を検出するのに有用であり、感度は90％に達するためです。^[16]ただし、腎不全によりこの検査の精度が低下する可能性があります。^[16]

レノグラフィーでは、腎血管疾患の診断に放射性同位元素を使用します。この検査では、腎臓に行き、そこから排泄される放射性核種の量を測定して、腎臓の正常機能と狭窄腎を比較します。^[16]レノグラフィーでは、Tc99m- MAG3（メルカプトアセチルトリグリシン）とTC99m-DTPA（ジエチレントリアミンペンタセテート）の2つの放射性核種が使用されます。 ^[27]この検査では、放射性核種が静脈からシステムに注入されます。その後、化合物は腎臓システムを通過し、ガンマカメラで追跡されます。^[28]その後、カメラは一定間隔で画像を撮影し、放射能を測定します。このスキャンを実行することで、医師は放射能がピークに達してから減少するまでの時間をチェックすることで、腎虚血と内因性腎疾患を区別できます。腎血管性高血圧はこの画像診断に非常に敏感で、特異度は95％、感度は96％です。^[16]

腎虚血に関する知識は動物実験から得られたものです。これらの研究に基づくと、腎移植と部分腎切除術のシリーズでは、虚血性障害が長く続くほど腎機能障害のリスクが高まることが示されています。^[29]しかし、過去の研究に基づくと、虚血の持続時間を二分法マーカーとして使用すると、腎機能の結果を予測する上で重大な欠陥があることが判明しています。腎虚血の持続時間は、短期的にも長期的にも腎機能に影響を与えません。^[29]

腎移植または冠動脈バイパス手術を受けた患者には、虚血プレコンディショニングが施されます。虚血プレコンディショニングでは、腎臓に許容できる量の虚血が与えられます。これにより、腎臓はその後の虚血誘発性障害に耐えられるようにプレコンディショニングされます。これにより、腎細胞の細胞溶解とアポトーシスが減少し、プレコンディショニングを行わない場合と比較して、虚血後の腎臓の全体的な腎機能が向上します。^[4]

フロセミドは一般的な利尿薬であり、急性腎障害の予防または回復に使用されます。^[30] 利尿薬は、体内の水分の排泄を促進する物質です。^[31]腎臓が虚血を起こすと、再灌流または臓器への血液供給の回復につながります。そのため、利尿薬の使用は、再灌流後に腎臓の余分な水分を取り除くのに役立ちます。フロセミドを錠剤、液体溶液、または注射で服用することは、腎虚血の予防策または治療として使用され、腎不全の重症度を軽減し、虚血によって引き起こされるアポトーシスを軽減し、腎機能の回復を早めることが示されています。これにより、一部の患者では外科的腎置換の必要性も軽減されます。^{[30] [31] [29]}

フェノルドパムは、腎障害が起こる前に使用すれば、術後の急性腎障害の治療に用いられる。フロセミドと同様に、経口または静脈内投与が可能であるが、経口投与ではバイオアベイラビリティ、つまり血液循環に到達する薬剤の量が減少する。フェノルドパムは血管拡張剤として使用され、腎臓への血流とレニン分泌を増加させる。したがって、動脈内の血圧を調節し、虚血による障害を軽減するために使用できる。^[32]

ベンダビアは現在、ミトコンドリア機能不全を対象とした臨床試験中です。腎虚血のラットモデルでは、損傷前に投与すると保護効果があります。ベンダビアはミトコンドリア内膜のカルジオリピンに結合し、シトクロムcペルオキシダーゼの活性を阻害します。これにより、早期再灌流中の呼吸が保護され、ATPの回復が促進されます。動物モデルでは、尿細管細胞の死と機能不全が軽減されたことがわかりました。^[14]

一酸化炭素（CO）はHIFの安定化に役立ち、オートファジーと低酸素反応の調節に役立ちます。これにより、炎症と組織損傷が安定化されます。一酸化窒素（NO）は、 NO合成酵素によるアルギニンからシトルリンへの代謝の副産物です。このガスはすべての細胞で利用可能であり、NOの吸入は治療的に有効であることがわかっています。これにより、肺血管収縮が軽減され、腎虚血中のアポトーシスが減少します。硫化水素（H2S）も細胞内の代謝活動の内因性産物です。これは、シスタチオニンb合成酵素によるシステインの代謝の副産物です。NOと同様に、H2Sの吸入は治療効果があることがわかっており、低体温を安定させ、虚血性障害から保護する心血管血行動態を安定させることが示されています。^[33]

間葉系幹細胞（MSC）は、異なる種類の細胞に分化できる多能性成熟幹細胞です。再生医療が腎臓の回復に効果があることが証明されているため、これは有望な治療法です。MSCには抗炎症作用があり、動物や人間の患者に使用されています。再生能力があるため、腎臓細胞への分化によって腎臓に恩恵がもたらされます。さらに、抗炎症作用と免疫調節作用があるため、腎臓を保護し、虚血性障害から修復することができます。^[34]

虚血性腎障害は、線維化、不可逆的な腎機能障害、および腎代替療法の必要性につながる可能性があります。急性腎虚血は高い死亡率と関連しています。慢性虚血性腎疾患（CIKD）は通常、腎実質の喪失または徐々に進行する血管閉塞によるGFRの低下を伴います。臨床的には、「虚血性腎疾患」という用語はCIKDを指すことが最も多く、特に50歳以上の患者では末期腎疾患の6～27％を占めています^[34]