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| 臨床データ | |
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| 商号 | マルシリド、その他 |
| AHFS / Drugs.com | 国際医薬品名 |
| ATCコード |
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| 薬物動態データ | |
| バイオアベイラビリティ | 1 |
| 識別子 | |
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| CAS番号 |
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| パブケム CID |
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| ドラッグバンク |
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| ケムスパイダー |
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| ユニ |
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| ケッグ |
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| チェムBL |
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| CompTox ダッシュボード ( EPA ) |
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| ECHA 情報カード | 100.000.199 |
| 化学および物理データ | |
| 式 | C9H13N3Oの |
| モル質量 | 179.223 グラムモル−1 |
| 3Dモデル（JSmol） |
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| 密度 | 1.084グラム/ cm3 |
| 沸点 | 265.9 °C (510.6 °F) |
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| （確認する） | |
イプロニアジド（マルシリド、リビボル、ユーフォジド、イプラジド、イプロニド、イプロニン）は、ヒドラジン系の非選択的、不可逆的な モノアミン酸化酵素阻害剤（MAOI）である。[1] [2]もともとは結核の治療薬として設計された生体異物であるが、後に抗うつ薬として最も広く使用された。しかし、肝毒性のために市場から撤退した。[3] [4]イプロニアジドの医療用途は1960年代に世界のほとんどの国で中止されたが、フランスでは2015年に中止されるまで使用され続けた。
歴史
イプロニアジドはもともと結核の治療薬として開発されましたが[1]、1952年に研究者らが、イプロニアジドの構造類似体であるイソニアジドを投与された患者が不適切に幸福感を覚えることに気づき、その抗うつ特性が発見されました。[ 1 ] [ 5]その後、N-イソプロピル付加により抗うつ薬としての開発が進み、1958年に使用が承認されました。[1]数年後の1961年には肝炎の発生率が高いため世界のほとんどの国で使用が中止され、フェネルジンやイソカルボキサジドなどの肝毒性の低い薬剤に置き換えられました。[1]カナダは意外にも、1964年7月にチラミンを含む食品との相互作用を理由にイプロニアジドを中止しました。[6] [7]それでも、イプロニアジドは精神疾患と神経伝達物質の代謝の関係を確立するのに役立ったため、歴史的価値があります。[4]
イプロニアジドは史上初めて市販された抗うつ剤の一つだが、アンフェタミン（1935年から「軽度のうつ病」などの適応症でベンゼドリンとして販売） [8]はそれより古く、フランキンセンスは気分を変えるなどの目的で何千年も伝統的に販売されてきたが、その煙の成分の一つがマウスで抗うつ効果があることがわかったのは2012年になってからである。[9] [10] [11]
構造と反応性
イプロニアジドの構造は化学的に、構造と反応性の両面でイソニアジドに類似している。イプロニアジドは置換ヒドラジンであり、そのイソプロピルヒドラジン部分はモノアミンオキシダーゼ活性の阻害に必須である。[12]
合成
イプロニアジドの合成方法は複数ある。最も一般的な前駆体はメチルイソニコチネートであり、ヒドラジンと反応してイソニコチノヒドラジドを形成する。[13]イソニコチノヒドラジドはさまざまな経路でイプロニアジドに変換できる。
合成経路の1つはAcMeを経由し、N'-(プロパン-2-イリデン)イソニコチノヒドラジドを形成する。その後、白金触媒の存在下、水、アルコール、酢酸を溶媒としてC=N結合を選択的に水素化する。 [14] [15]
別の経路では、イソニコチノヒドラジドは2-ブロモプロパンまたは2-クロロプロパンと反応し、ヒドラジン部位にN-イソプロピル付加反応を起こします。これにより直接イプロニアジドが形成されます。[16] [17]
反応と作用機序
イプロニアジドは、モノアミン酸化酵素（MAO）の活性を直接的に阻害するか、活性代謝物であるイソプロピルヒドラジンを形成することによって阻害する。イプロニアジドからのイソプロピルヒドラジンの形成は、MAOが存在しない状態でも観察されている。 [12]イプロニアジドとイソプロピルヒドラジンはどちらもMAOの活性部位の近くで反応する。この反応は、高い活性化エネルギーを伴う進行性の一次反応である。酸素の存在下では、酵素の活性部位でイプロニアジドの脱水素化が起こるため、不可逆反応となる。この脱水素化は、アミン酸化の最初のステップに似ている。脱水素化後、イプロニアジドはさらに酵素と反応する。[18]
イプロニアジドによるMAOの阻害は、モノアミン基質の酸化と同様に、競合的であり、pHと温度の変化に敏感である。阻害は基質の添加によって逆転することはできない。[18]イプロニアジドは、酵素の活性部位から非ヒドラジン阻害剤を置換することができるが、他のヒドラジン阻害剤を置換することはできない。[12]
モノアミンオキシダーゼの阻害を高めるためにシアン化物を使用することができる。しかし、反応は酸素依存性のままである。[18] MAO阻害はグルタチオンの添加によって減少する可能性があり、これはイプロニアジドまたはイソプロピルヒドラジンのいずれかとグルタチオンとの非酵素的結合を示唆している。[18]
代謝と毒性
イプロニアジドは体内で代謝される。イプロニアジドは最初の加水分解反応でイソプロピルヒドラジンとイソニコチン酸に変換される。イソプロピルヒドラジンは血液中に放出されるか、ミクロソームのCYP450酵素によって代謝的に活性化される。[19]このイソプロピルヒドラジンの酸化は毒性反応であり、最終的にはアルキル化剤であるイソプロピルラジカルの形成につながる可能性がある。 [3]ラットでは10 mg/kgという低用量でも肝壊死が認められた。[19]
イソプロピルラジカル
イソプロピルラジカルの存在は、イプロニアジドの代謝で観察された別の生成物であるプロパンガスによって示されました。[3]
アルキル化剤は、アミノ基、リン酸ヒドロキシル基、イミダゾール基、スルフィドリル基などの化学基に結合する能力を有する。形成されたイソプロピルラジカルは、試験管内でS-イソプロピル複合体を形成することができる。これにより他のタンパク質への共有結合が減少するが、これは試験管内でのみ観察された。生体内では、イソプロピルラジカルの前駆体であるイソプロピルヒドラジンの肝毒性用量は、スルフィドリル基含有化合物を枯渇させなかった。[3]
肝壊死
イプロニアジドの代謝の結果として形成されるイソプロピルラジカルは、肝臓内のタンパク質やその他の高分子と共有結合することができる。これらの相互作用がイプロニアジドの肝毒性の原因である。共有結合は、おそらくタンパク質の機能を変化させ、細胞小器官のストレスと急性毒性につながることで肝臓壊死を引き起こす。 [20] [21]しかし、イプロニアジド誘導体が肝臓タンパク質に結合することで肝臓壊死が誘発される正確なメカニズムは不明である。[3]
シトクロムP450酵素は肝臓に最も多く存在し、ほとんどのアルキル化剤が肝臓で生成される原因となっている。これが、肝臓が主にイソプロピルラジカルなどのアルキル化剤の共有結合によって損傷を受ける理由である。[19]ラットモデルやその他の動物モデルでは、シトクロムP450酵素がイソプロピルヒドラジンをアルキル化化合物に変換し、肝臓壊死を誘発することが示された。肝臓ミクロソームシトクロムP450酵素のクラスの誘導剤であるフェノバルビタールは、壊死の可能性を大幅に高めた。対照的に、塩化コバルト、ピペロニルブトキシド、およびα-ナフチルイソチオシアネート化合物はミクロソーム酵素を阻害し、イソプロピルヒドラジンによる壊死の可能性を低下させた。[19]
他の形態への代謝
イプロニアジドは、O-脱アルキル化によって代謝され、アセトンとイソニアジドになることもあります。イソニアジドは複数の代謝経路を経てさらに代謝され、そのうちの1つは最終的にアルキル化剤にもなります。この毒性代謝経路にはN-アセチル化が含まれます。アセチル化を伴う反応は、遺伝的変異、つまりアセチル化表現型の影響を受けます。そのため、イソニアジド（およびイプロニアジド）に対する毒性反応は、個人差の影響を受ける可能性があります。
アセトンはイソプロピルヒドラジンの代謝産物として代替経路で生成されることもあり、最終的にはCO2に変換されて呼気中に排出されます。[3]
イソニコチン酸
イプロニアジドの加水分解中に生成されるイソニコチン酸は、中程度の毒性を持つ化合物であり、蓄積効果のあるアレルゲンであると言われています。 [22]イソニコチン酸は、グリシン抱合またはグルクロン酸抱合によってさらに代謝されます。 [19] [23]
その他の毒性
イプロニアジドはチロシンを含む食品と相互作用し、毒性作用を及ぼす可能性がある。[6] [7]
排泄
排泄は肺、尿、胆汁、そして時には皮膚や母乳など、さまざまな経路で起こります。イプロニアジドの分子量は179.219 g/molで、500 g/molよりはるかに低く、親水性です（分子内のNH基などにより）。この2つの特性から、イプロニアジドは腎臓から尿中に排泄される可能性が高いことがわかります。[24]
イプロニアジドは代謝され、その後、上の図に示されている代謝物の 1 つの形で排泄されることもあります。イソニアジドは親水性[24]で、分子量は 137.139 g/mol です。そのため、イソニアジドは体内でさらに代謝されなければ、尿から排泄されると予想されます。イソニコチン酸とイソニコチノイルグリシンについても同様です。二酸化炭素とプロパンは気体であり、肺からの呼気によって体外に排出されると考えられます。
表示
イプロニアジドはもともと抗結核薬として製造されましたが、抗うつ薬としての方が効果的であることがわかりました。イプロニアジドが肝毒性があることが判明すると、肝臓への害が少ない薬用異物に置き換えられました。現在イプロニアジドの代わりに使用されている抗うつ薬の例としては、イソカルボキサジド、フェネルジン、トラニルシプロミンなどがあります。[3]
結核の治療に効果的な薬剤はイソニアジド、ピラジナミド、エタンブトール、リファンピシンである。[25]
効能と副作用
効能
イプロニアジドは結核の治療薬として開発されたが、その最も顕著な効果は気分を刺激する性質があることである。そのため、抗うつ薬として使用された。[7]
副作用
イプロニアジド使用による最も重大な副作用は、その代謝物によって引き起こされる肝毒性である。さらに、イプロニアジドの使用は、めまい（横になっているとき）、眠気、頭痛、運動失調、手足のしびれ、筋肉のけいれんなど、いくつかの副作用を引き起こす。しかし、これらの副作用は約10週間後に消失する。[26] [27]
動物への影響
ラット動物モデルは、イプロニアジドの肝毒性（生化学的）メカニズムを調査するために使用されています。イプロニアジドの代謝物であるイソプロピルヒドラジンは、ラットで強力な肝毒性物質であることがわかりました。[3] [19]ラットでは、10 mg/kgという低用量で肝壊死が見られました。 [19] admetSAR [28]により、イプロニアジドのラットでのLD50は2.6600 mol/kgであると予測されました。[7]
致死性
様々な生物の実験的に決定されたLD50、TDLo、LDLo値については表を参照してください。[29]
参照
参考文献
- ^ abcde マクスウェル RA、エックハルト SB (1990)。 「イプロニアジド」。創薬。ヒューマナプレス。 143–154ページ。ISBN 9780896031807。
- ^ Fagervall I、Ross SB （1986年4月）。「ラット脳のモノアミン作動性ニューロンにおけるモノアミン酸化酵素の不可逆的阻害剤による阻害」。生化学薬理学。35 （8）：1381–1387。doi ：10.1016/0006-2952（86）90285-6。PMID 2870717。
- ^ abcdefghi ティンブレル J (2008).テイラー＆フランシスグループ。 324–326ページ。土井：10.3109/9781420007084。ISBN 978-0-8493-7302-2。
- ^ ab Henn F、Sartorius N、Helmchen H、Lauter H、編。 (2013-11-11)。現代精神医学。シュプリンガーのサイエンス＆ビジネスメディア。 p. 109.ISBN 9783642595196。
- ^ Ramachandraih CT、Subramanyam N、Bar KJ、Baker G 、 Yeragani VK (2011年4月)。「抗うつ 薬： MAOIからSSRIまで、そしてさらに」。Indian Journal of Psychiatry。53 ( 2): 180–182。doi ：10.4103 /0019-5545.82567。PMC 3136031。PMID 21772661。
- ^ ab Alex A、Harris CJ、Smith DA（2015-10-26）。製薬業界における離職：理由、影響、今後の方向性。John Wiley & Sons。ISBN 9781118819449。
- ^ abcd 「イプロニアジド」。www.drugbank.ca 。 2018年3月27日閲覧。
- ^ Heal DJ 、Smith SL、Gosden J 、 Nutt DJ (2013年6月)。「アンフェタミンの過去と現在 -薬理学的および臨床的観点」。Journal of Psychopharmacology。27 (6): 479–496。doi : 10.1177 /0269881113482532。PMC 3666194。PMID 23539642。
- ^ Moussaieff A、Rimmerman N、Bregman T、Straiker A、Felder CC、Shoham S、他 (2008 年 8 月)。「お香の成分であるインセンソール酢酸塩は、脳内の TRPV3 チャネルを活性化することで精神活性を誘発する」。FASEBジャーナル 。22 ( 8 ) : 3024–3034。doi : 10.1096/ fj.07-101865。PMC 2493463。PMID 18492727。
- ^ Moussaieff A、Gross M、Nesher E、Tikhonov T、Yadid G、Pinhasov A (2012 年 12 月)。「インセンソール酢酸塩は従順な動物の抑うつ様行動を軽減し、海馬の BDNF および CRF 発現を調節する」。Journal of Psychopharmacology。26 ( 12 ) : 1584–1593。doi : 10.1177 /0269881112458729。PMID 23015543。S2CID 1675621。
- ^ Drahl C (2008年12月22日). 「フランキンセンスとミルラ」. Chemical & Engineering News . 86 (51): 38. doi :10.1021/cen-v086n051.p038. ISSN 0009-2347.
- ^ abc Smith TE、Weissbach H、Udenfriend S (1963)。「モノアミン酸化酵素に関する研究： イプロニアジドによるモノアミン酸化酵素阻害のメカニズム」。生化学。2 ( 4): 746–751。doi :10.1021/bi00904a021。PMID 14075108 。
- ^ Pozsgay V, Jennings HJ (1987). 「安定したニトロシル塩によるアジド合成」. Tetrahedron Letters . 28 (43): 5091–5092. doi :10.1016/s0040-4039(00)95598-9.
- ^ Yale HL, Losee K, Martins J, Holsing M, Perry FM, Bernstein J (1953). 「実験的結核の化学療法。VIII. 酸ヒドラジド、その誘導体および関連化合物の合成1,2」。アメリカ化学会誌。75 (8): 1933–1942. doi :10.1021/ja01104a046。
- ^ ヴィゴリータ MG、オッターナ R、マッカリ R、モンフォルテ F、ビシニャーノ G、ピッツィメンティ FC (1998)。 「新規親油性イソニアジド類似体の合成およびインビトロ抗菌および抗腫瘍スクリーニング。VI」。ボッレッティーノ・チミコ・ファーマシューティコ。137 (7): 267–276。PMID 9795482。
- ^ アメリカ薬剤師会誌（1912-1977）、42: 457,463
- ^ Società chimica italiana (1997) [c. 1871年]。 「ガゼッタ・チミカ・イタリアーナ」。欧州有機化学ジャーナル。88 : v.393、398。ISSN 0016-5603 。
- ^ abcd Davison AN (1957年10月). 「イプロニアジド（マルシリド）によるラット肝臓モノアミン酸化酵素の不可逆的阻害のメカニズム」.生化学ジャーナル. 67 (2): 316–322. doi :10.1042/bj0670316. PMC 1200154. PMID 13471553 .
- ^ abcdefgh Nelson SD、Mitchell JR 、 Snodgrass WR、Timbrell JA (1978年9月)。「イプロニアジドとイソプロピルヒドラジンの肝毒性と代謝」。The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics。206 ( 3): 574–585。PMID 702322。
- ^ Iorga A、Dara L 、Kaplowitz N (2017年5月)。「薬剤誘発性肝障害：細胞死、アポトーシス、壊死につながる一連の事象」。International Journal of Molecular Sciences。18 ( 5 ): 1018。doi : 10.3390/ ijms18051018。PMC 5454931。PMID 28486401。
- ^ Mitchell JR、Jollow DJ、Potter WZ、Davis DC、Gillette JR、Brodie BB (1973 年 10 月)。「アセトアミノフェン誘発性肝壊死。I. 薬物代謝の役割」。The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics。187 (1): 185–194。PMID 4746326。
- ^ Tsarichenko GV, Bobrov VI, Smarkov MV (1977-04-01). 「イソニコチン酸の毒性」. Pharmaceutical Chemistry Journal . 11 (4): 481–483. doi :10.1007/BF01156485. ISSN 0091-150X. S2CID 9309017.
- ^ Mahapatra S、Woolhiser LK、Lenaerts AJ、Johnson JL、Eisenach KD、Joloba ML、他 (2012 年 1 月)。「抗結核療法の新規代謝物は、イソニアジドの宿主活性化とイソニアジド-NAD+ 付加物の形成を実証する」。 抗菌剤および化学療法。56 ( 1): 28–35。doi :10.1128/AAC.05486-11。PMC 3256082。PMID 22037847。
- ^ ab de Sagher RM、De Leenheer AP、Claeys AE (1976 年 6 月)。「ヒト尿中のイプロニアジドの同定と定量的 GLC 測定」。Journal of Pharmaceutical Sciences。65 ( 6): 878–882。doi : 10.1002 /jps.2600650619。PMID 932974 。
- ^ Te Brake LH、de Knegt GJ、de Steenwinkel JE、van Dam TJ、Burger DM、Russel FG、他 (2018 年 1 月)。「結核治療における排出ポンプの役割と医薬品開発のターゲットとしての将来性: ブラックボックスの解明」。Annual Review of Pharmacology and Toxicology 。58 ( 1): 271–291。doi : 10.1146 /annurev-pharmtox-010617-052438。PMID 28715978。
- ^ Lichtenstein MR、 Mizenberg E (1954年5月)。「イソニアジドとイプロニアジドの対照試験」。胸部疾患。25 ( 5):573–579。doi :10.1378/chest.25.5.573。PMID 13151011 。
- ^ 「イプロニアジドの副作用」edudrugs.com . 2018年3月27日閲覧。
- ^ Cheng F, Li W, Zhou Y, Shen J, Wu Z, Liu G, et al. (2012 年 11 月). 「admetSAR: 化学的 ADMET 特性を評価するための包括的な情報源および無料ツール」. Journal of Chemical Information and Modeling . 52 (11): 3099–3105. doi :10.1021/ci300367a. PMID 23092397. S2CID 16356154.
- ^ lookchem.com/イプロニアジド