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I型インターフェロン（IFN ）は、炎症、免疫調節、腫瘍細胞の認識、T細胞応答において重要な役割を果たすサイトカインです。ヒトゲノムでは、13個の機能的なIFN遺伝子のクラスターが、IFNα（IFNA1、IFNA2、IFNA4、IFNA5、IFNA6、IFNA7、IFNA8、IFNA10、IFNA13、IFNA14、IFNA16、IFNA17、IFNA21）、IFNω（IFNW1）、IFNε（IFNE）、 IFNκ（ IFNK）、 IFNβ（ IFNB1）のコード遺伝子と11個のIFN偽遺伝子を含む約400kbの9p21.3染色体バンドに位置しています。[ 1 ]
インターフェロンはインターフェロン受容体に結合します。すべてのI型インターフェロンは、 IFNAR1鎖とIFNAR2鎖からなるIFN-α受容体（ IFNAR ）として知られる特定の細胞表面受容体複合体に結合します。
I型インターフェロンはすべての哺乳類に存在し、鳥類、爬虫類、両生類、魚類にも相同（類似）分子が見つかっている。[ 2 ] [ 3 ]
IFN-αとIFN-βは、リンパ球（NK細胞、B細胞、T細胞）、マクロファージ、線維芽細胞、内皮細胞、骨芽細胞など、多くの細胞種によって分泌されます。これらはマクロファージとNK細胞の両方を刺激して抗ウイルス応答を引き起こし、IRF3 / IRF7抗ウイルス経路が関与します[ 4 ] 。また、腫瘍に対しても活性があります。形質細胞様樹状細胞は、抗原に応答してI型IFNを最も強力に産生することが確認されており、そのため天然IFN産生細胞と呼ばれています。
IFN-ωは、ウイルス感染部位や腫瘍部位の白血球から放出される。
IFN-αは、視床下部の温度感受性ニューロンの活動を変化させることで発熱因子として作用し、発熱を引き起こします。これは、オピオイド受容体に結合し、プロスタグランジンE2（PGE2 ）の放出を誘発することによって起こります。
IFN-αも同様のメカニズムで痛みを軽減します。IFN-αはμ-オピオイド受容体と相互作用して鎮痛剤として作用します。[ 5 ]
マウスでは、IFN-βは免疫細胞による成長因子の産生を阻害し、それによって腫瘍の成長を遅らせ、他の細胞による血管形成成長因子の産生を阻害し、それによって腫瘍の血管新生を阻害し、腫瘍が血管系に接続するのを妨げます。[ 6 ]
マウスとヒトの両方において、I型インターフェロンシグナル伝達の負の制御が重要であることが知られている。SOCS1やアリール炭化水素受容体相互作用タンパク質（AIP）など、この重要な制御機能を引き起こす内因性調節因子はほとんど見つかっていない。[ 7 ]
哺乳類のIFNは、IFN-α（アルファ）、IFN-β（ベータ）、IFN-κ（カッパ）、IFN-δ（デルタ）、IFN-ε（イプシロン）、IFN-τ（タウ）、IFN-ω（オメガ）、IFN-ζ（ゼータ、別名リミチン）と命名されている。[ 8 ] [ 9 ]これらのうち、IFN-α、IFN-ω、IFN-τは種を超えて作用することができる。[ 10 ]
IFN-αタンパク質は主に形質細胞様樹状細胞（pDC）によって産生されます。これらは主にウイルス感染に対する自然免疫に関与しています。その合成を担う遺伝子は、IFNA1、IFNA2、IFNA4、IFNA5 、IFNA6 、IFNA7、IFNA8、IFNA10、IFNA13、IFNA14、IFNA16、IFNA17、IFNA21と呼ばれる13のサブタイプに分けられます。これらの遺伝子は、第9染色体上にクラスター状に集まって存在します。これに対し、マウスなどの他の種では、マウスIFN-α遺伝子は1982年にチューリッヒ大学のヴァイスマン研究室のショーによって初めて単離され、特徴づけられました。マウスのIFN-α遺伝子は14個あり、染色体4上にクラスターを形成している。[ 11 ] [ 12 ]
IFN-αは、有毛細胞白血病の治療薬として合成的に製造されることもあります。この製品の国際一般名（INN）はインターフェロンアルファです。組換え型はインターフェロンアルファコン-1です。PEG化型は、PEG化インターフェロンアルファ-2aとPEG化インターフェロンアルファ-2bです。
組換えネコインターフェロンオメガは、獣医用ネコIFN-α（ωではない）の一種である。 [ 10 ]
IFN-βタンパク質は線維芽細胞によって大量に産生され、抗ウイルス活性を介して自然免疫応答において重要な役割を果たします。IFN-βは1種類しか確認されておらず、IFN-β1（ IFNB1 ）です。2番目の遺伝子であるIFNB3が報告されましたが[ 13 ] 、この記号はHUGO遺伝子命名委員会によって採用されませんでした。かつてIFN-β2と呼ばれていた3番目の遺伝子は、後にIL-6として同定されました。
IFN-ε、-κ、-τ、および-ζは、現時点ではヒトでは単一のアイソフォームであるIFNKとして存在すると考えられている。IFN-τはIFN-ωの変異体であり、反芻動物のみがコードしている。IFN-ζは今のところマウスにのみ見られるが、構造相同体であるIFN-δは、霊長類および齧歯類以外の胎盤哺乳類の多様な種に見られる。胎盤哺乳類のほとんどは機能的なIFN-εおよびIFN-κ遺伝子をコードしているが、すべてではない。
IFN-ωは、現在までに機能的な形態としてIFNW1のみが報告されているものの、ヒトではIFNWP2、IFNWP4、IFNWP5、IFNWP9、IFNWP15、IFNWP18、IFNWP19といった複数の偽遺伝子が存在する。霊長類以外の胎盤哺乳類の多くは、複数のIFN-ωサブタイプを発現する。
このI型インターフェロンのサブタイプは、ヒトでは偽遺伝子として最近報告されたが、イエネコのゲノムでは機能する可能性がある。ネコ以外の胎盤哺乳類のゲノムでは、IFN-νは偽遺伝子であり、種によっては偽遺伝子がよく保存されている一方、他の種ではひどく損傷しているか、検出できない。さらに、ネコのゲノムでは、IFN-νプロモーターに有害な変異が生じている。IFN-ν遺伝子ファミリーは、哺乳類の多様化以前に機能しなくなっていた可能性が高い。哺乳類のI型インターフェロン遺伝子座の端に位置していたことが、消失を免れ、検出を可能にしたのかもしれない。
1980年代以降、I型インターフェロンファミリーのメンバーは、がん治療における免疫療法剤として標準治療となっています。特に、IFNαは米国食品医薬品局（FDA）によってがん治療薬として承認されています。現在までに、製薬会社は臨床使用のために、いくつかの種類の組換え型およびペグ化IFNαを製造しています。例えば、IFNα2a（ロフェロンA、ロシュ）、IFNα2b（イントロンA 、シェリング・プラウ）、ペグ化IFNα2b（シラトロン、シェリング社）は、有毛細胞白血病、黒色腫、腎細胞癌、カポジ肉腫、多発性骨髄腫、濾胞性リンパ腫および非ホジキンリンパ腫、慢性骨髄性白血病の治療に使用されています。ヒトIFNβ（フェロン、東レ株式会社）は、膠芽腫、髄芽腫、星状細胞腫、黒色腫の治療薬として日本でも承認されている。[ 14 ]
cBioportalから入手した9937人の患者データを用いた大規模な個別患者データメタ解析によると、IFN遺伝子クラスターのコピー数異常は24種類の癌で広く見られる。特に、このクラスターの欠失は、子宮癌、腎癌、脳癌など多くの癌で死亡率の増加と有意に関連している。Cancer Genome Atlas PanCancer解析でも、IFN遺伝子クラスターのコピー数異常は全生存期間の短縮と有意に関連していることが示された。例えば、脳神経膠腫患者の全生存期間は93ヶ月（二倍体）から24ヶ月に短縮した。結論として、IFN遺伝子クラスターのコピー数異常は、癌における死亡率の増加と全生存期間の短縮に関連している。[ 1 ]
1980年代以降、I型IFNファミリーのメンバーは、がん治療における免疫療法剤として標準治療となっています。特に、IFNαは米国食品医薬品局（FDA）によってがん治療薬として承認されています。現在までに、製薬会社は、有毛細胞白血病、黒色腫、腎細胞癌、カポジ肉腫、多発性骨髄腫、濾胞性リンパ腫および非ホジキンリンパ腫、慢性骨髄性白血病の治療薬として、組換え型およびペグ化IFNα2b（ロフェロン-A、ロシュ）、IFNα2b（イントロン-A、シェリング・プラウ）、ペグ化IFNα2b（シラトロン、シェリング社）など、いくつかの種類のIFNを製造しています。ヒトIFNβ（フェロン、東レ株式会社）も、膠芽腫、髄芽腫、星状細胞腫、黒色腫の治療薬として日本で承認されています。[ 1 ]
PD-1/PD-L1阻害剤とI型インターフェロンを組み合わせることで、研究者らは複数の耐性メカニズムに対処し、全体的な抗腫瘍免疫応答を強化することを目指している。このアプローチは、特に腎癌において有望な相乗効果を示す前臨床および臨床研究によって裏付けられている。これらの研究は、腫瘍微小環境におけるT細胞の浸潤と活性化の増加、記憶T細胞の発達、および患者の生存期間の延長を明らかにしている。[ 15 ]
強力な抗ウイルス特性を持つため、組換え型Iインターフェロンは持続性ウイルス感染症の治療に使用できます。ペグ化インターフェロンαは、慢性B型およびC型肝炎感染症の現在の標準治療です。[ 16 ]
現在、再発性多発性硬化症の治療薬として使用されている IFN-β1 の 4 つの FDA 承認バリアントがあります。[ 17 ] IFN-β1 は、進行性で再発しない多発性硬化症の患者には適切な治療薬ではありません。[ 18 ]作用機序は完全には解明されていませんが、IFN-β1 の使用により、脳病変の減少、抗炎症性サイトカインの発現の増加、および脳への T 細胞浸潤の減少が認められています。[ 19 ] [ 20 ]
I型インターフェロン療法の有効性を制限する主な要因の1つは、副作用の発生率が高いことです。I型IFN治療を受けている人の15～40%が重度のうつ病を発症します。[ 21 ]まれに、インターフェロン治療は不安、倦怠感、精神病、パーキンソン症候群とも関連付けられています。[ 22 ] IFN療法に関連する気分障害は治療の中止によって回復し、IFN療法関連のうつ病は選択的セロトニン再取り込み阻害薬クラスの抗うつ薬で効果的に治療できます。[ 23 ]
インターフェロノパチーは、I型インターフェロンおよび下流のインターフェロン誘導遺伝子の発現亢進を特徴とする遺伝性自己炎症性および自己免疫疾患の一種です。これらの疾患の症状は幅広い臨床スペクトルに及び、感染源がないにもかかわらず、胎児期に感染したウイルス感染症の症状に似ていることがよくあります。[24] 病因は依然としてほとんど不明ですが、最も一般的な遺伝子変異は核酸制御に関連しており、ほとんどの研究者は、これらの変異は抗ウイルスシステムが宿主とウイルスのDNAおよびRNAを区別できないことに起因すると考えています。[ 25 ]
鳥類のI型インターフェロンは特性が明らかにされ、暫定的にサブタイプ（IFN I、IFN II、IFN III）に分類されているが、サブタイプへの分類は、鳥類ゲノムのより詳細な特性解析を待つ必要がある。
機能的なトカゲのI型インターフェロンは、トカゲのゲノムデータベースで見つけることができる。
カメのI型インターフェロンは精製されている（1970年代の文献が必要）。それらは哺乳類の相同タンパク質に類似している。
両生類のI型インターフェロンの存在は、その受容体鎖をコードする遺伝子の発見によって推測されてきた。しかし、それらはまだ精製されておらず、遺伝子のクローニングも行われていない。
魚類（硬骨魚類）の I 型 IFN は、最初にゼブラフィッシュでクローン化されました。[ 26 ] [ 27 ]その後、サケやマンダリンフィッシュを含む他の多くの硬骨魚類でもクローン化されました。[ 28 ] [ 29 ]ごく少数の例外を除いて、鳥類、特に哺乳類の IFN とは対照的に、単一の遺伝子として存在します（ただし、多倍体魚類のゲノムでは複数の遺伝子が見られ、これは全ゲノム重複に由来する可能性があります）。羊膜類の IFN 遺伝子とは異なり、魚類の I 型 IFN 遺伝子には、相同遺伝子である特定のインターロイキンと同様の位置にイントロンが含まれています。この重要な違いにもかかわらず、3 次元構造に基づいて、これらの魚類の IFN は I 型 IFN に分類されています。[ 30 ]哺乳類ではすべてのI型IFNが単一の受容体複合体に結合するのに対し、魚類のI型IFNの異なるグループは異なる受容体複合体に結合する。[ 31 ]硬骨魚類ではいくつかのI型IFN（IFNa、b、c、d、e、f、h）が同定されており、グリーンパファーフィッシュでは1つのサブタイプのみ、サケでは最大6つのサブタイプがあり、最近マンダリンフィッシュで新しいサブタイプIFNhが同定された。[ 28 ] [ 29 ]