ゲルダナマイシン

ゲルダナマイシン
名前
	IUPAC名 (4 E ,6 Z ,8 S ,9 S ,10 E ,12 S ,13 R ,14 S ,16 R )-13-ヒドロキシ-8,14,19-トリメトキシ-4,10,12,16-テトラメチル-3,20,22-トリオキソ-2-アザビシクロ[16.3.1]ドコサ-1(21),4,6,10,18-ペンタエン-9-イルカルバメート
識別子
CAS番号	30562-34-6 ;
3Dモデル（JSmol）	インタラクティブ画像;
チェビ	チェビ:5292 ;
チェムBL	チェムBL278315 ;
ケムスパイダー	10272739 ;
ドラッグバンク	DB02424 ;
パブケム CID	5288382;
ユニ	翻訳者 ;
CompTox ダッシュボード ( EPA )	DTXSID7042691;
	InChI InChI=1S/C29H40N2O9/c1-15-11-19-25(34)20(14-21(32)27(19)39-7)3 1-28(35)16(2)9-8-10-22(37-5)26(40-29(30)36)18(4)13-17(3)24(33)2 3(12-15)38-6/h8-10,13-15,17,22-24,26,33H,11-12H2,1-7H3,(H2,30,36)(H,31,35) /b10-8-,16-9+,18-13+/t15-,17+,22+,23+,24-,26+/m1/s1 キー: QTQAWLPCGQOSGP-KSRBKZBZSA-N ; InChI=1S/C29H40N2O9/c1-15-11-19-25(34)20(14-21(32)27(19)39-7)3 1-28(35)16(2)9-8-10-22(37-5)26(40-29(30)36)18(4)13-17(3)24(33)2 3(12-15)38-6/h8-10,13-15,17,22-24,26,33H,11-12H2,1-7H3,(H2,30,36)(H,31,35) /b10-8-,16-9+,18-13+/t15-,17+,22+,23+,24-,26+/m1/s1 キー: QTQAWLPCGQOSGP-KSRBKZBZBP; キー: QTQAWLPCGQOSGP-KSRBKZBZSA-N;
	笑顔 NC(=O)O[C@H]1C(/C)=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](OC)C[C@H](C)C\C2=C(/OC)C(=O)\C=C(\NC(=O)C(\C)=C\C=C/[C@@H]1OC)C2=O;
プロパティ
化学式	Ｃ２９Ｈ４０Ｎ２Ｏ９
モル質量	560.64グラム/モル
外観	金黄色の微細結晶粉末
	特に記載がない限り、データは標準状態（25 °C [77 °F]、100 kPa）の材料に関するものです。確認する（何ですか？）インフォボックス参照

ゲルダナマイシンは、 1,4-ベンゾキノンアンサマイシン抗腫瘍抗生物質であり、タンパク質の異常なADP/ATP結合ポケットに結合してHsp90 （熱ショックタンパク質90）の機能を阻害します。 ^{[1] HSP90クライアントタンパク質は、細胞周期、細胞増殖、細胞生存、}アポトーシス、血管新生、腫瘍形成の調節に重要な役割を果たします。^[2]

ゲルダナマイシンは、 v-Src、Bcr-Abl、p53、ERBB2など、腫瘍細胞で変異または過剰発現しているタンパク質の分解を誘導します。この効果はHSP90を介して媒介されます。強力な抗腫瘍能にもかかわらず、ゲルダナマイシンは肝毒性などの候補薬としてはいくつかの大きな欠点があり、さらに、Jilaniらは、ゲルダナマイシンが生理的濃度で赤血球のアポトーシスを誘導することを報告しました。^[4]これらの副作用により、ゲルダナマイシン類似体、特に17位に誘導体を含む類似体が開発されました。

生合成

ゲルダナマイシンは、もともとストレプトマイセス・ヒグロスコピカスという生物から発見されました。^[5]これは、I型ポリケチド合成酵素によって合成される大環状ポリケチドです。遺伝子 gelA、gelB、および gelC は、ポリケチド合成酵素をコードしています。PKS には、まず 3-アミノ-5-ヒドロキシ安息香酸 (AHBA) がロードされます。次に、マロニル-CoA、メチルマロニル-CoA、およびメトキシマロニル-CoA を利用して、前駆体分子プロゲルダナマイシンを合成します。^{[6]この前駆体は、ヒドロキシル化、}O-メチル化、カルバモイル化、および酸化を含むいくつかの酵素的および非酵素的な調整段階を経て、活性分子ゲルダナマイシンを生成します。^[7]

注記

^ Schulte, TW; Akinaga, S.; Soga, S.; Sullivan, W.; Stensgard, B.; Toft, D.; Neckers, LM (1998). 「抗生物質ラジシコールはHsp90のN末端ドメインに結合し、ゲルダナマイシンと重要な生物学的活性を共有する」. Cell Stress & Chaperones . 3 (2): 100–108. doi :10.1379/1466-1268(1998)003<0100:ARBTTN>2.3.CO;2 (2024年11月1日非アクティブ). PMC 312953. PMID 9672245 .{{cite journal}}: CS1 メンテナンス: DOI は 2024 年 11 月時点で非アクティブです (リンク)
^ Wayne, N.; Mishra, P.; Bolon, DN (2011). 「Hsp90 とクライアントタンパク質の成熟」。分子シャペロン。Methods Mol Biol. Vol. 787. pp. 33–44. doi :10.1007/978-1-61779-295-3_3. ISBN 978-1-61779-294-6. PMC 5078872 . PMID 21898225.
^ Stebbins, CE; Russo, AA; Schneider, C.; Rosen, N.; Hartl, FU; Pavletich, NP (1997). 「Hsp90-ゲルダナマイシン複合体の結晶構造: 抗腫瘍剤によるタンパク質シャペロンの標的化」. Cell . 89 (2): 239–250. doi : 10.1016/S0092-8674(00)80203-2 . PMID 9108479. S2CID 5253110.
^ Jilani, Kashif; Qadri, Syed M.; Lang, Florian (2013). 「ゲルダナマイシン誘導性ホスファチジルセリンの赤血球膜への移行」Cell Physiol Biochem . 32 (6): 1600–1609. doi : 10.1159/000356596 . PMID 24335345.
^ He, W.; Wu, L.; Gao, Q.; Du, Y.; Wang, Y. (2006). 「Streptomyces hygroscopicus 17997 におけるゲルダナマイシン生合成に関連する AHBA 生合成遺伝子の同定」Current Microbiology . 52 (3): 197–203. doi :10.1007/s00284-005-0203-y. PMID 16502293. S2CID 22291736.
^ Kim, W.; Lee, D.; Hong, SS; Na, Z.; Shin, JC; Roh, SH; Wu, CZ; Choi, O.; Lee, K.; Shen, YM; Paik, SG; Lee, JJ; Hong, YS (2009). 「ゲルダナマイシン類似体の最適化のための合理的な生合成工学」. ChemBioChem . 10 (7): 1243–1251. doi :10.1002/cbic.200800763. PMID 19308924. S2CID 3273370.
^ Lee, D.; Lee, K.; Cai, XF; Dat, NT; Boovanahalli, SK; Lee, M.; Shin, JC; Kim, W.; Jeong, JK; Lee, JS; Lee, CH; Lee, JH; Hong, YS; Lee, JJ (2006). 「熱ショックタンパク質90阻害剤ゲルダナマイシンの生合成：ベンゾキノン部分の形成に関する新たな知見」ChemBioChem . 7 (2): 246–248. doi :10.1002/cbic.200500441. PMID 16381049. S2CID 42998903.

参考文献

Bedin, M.; Gaben, AM; Saucier, CC; Mester, J. (2004). 「HSP90 のシャペロン活性の阻害剤であるゲルダナマイシンは、MAPK 非依存性の細胞周期停止を誘導する」International Journal of Cancer . 109 (5): 643–652. doi : 10.1002/ijc.20010 . PMID 14999769. S2CID 39451213.

外部リンク

ゲルダナマイシン、17AAG、17DMAGに関する包括的なレビュー
Fermentekのゲルダナマイシン
医薬品研究イノベーションセンターのゲルダナマイシン
PDB内のタンパク質に結合したゲルダナマイシン

[1] Schulte, TW; Akinaga, S.; Soga, S.; Sullivan, W.; Stensgard, B.; Toft, D.; Neckers, LM (1998). 「抗生物質ラジシコールはHsp90のN末端ドメインに結合し、ゲルダナマイシンと重要な生物学的活性を共有する」. Cell Stress & Chaperones . 3 (2): 100–108. doi :10.1379/1466-1268(1998)003<0100:ARBTTN>2.3.CO;2 (2024年11月1日非アクティブ). PMC 312953. PMID 9672245 .{{cite journal}}: CS1 メンテナンス: DOI は 2024 年 11 月時点で非アクティブです (リンク)

[2] Wayne, N.; Mishra, P.; Bolon, DN (2011). 「Hsp90 とクライアントタンパク質の成熟」。分子シャペロン。Methods Mol Biol. Vol. 787. pp. 33–44. doi :10.1007/978-1-61779-295-3_3. ISBN 978-1-61779-294-6. PMC 5078872 . PMID 21898225.

[3] Stebbins, CE; Russo, AA; Schneider, C.; Rosen, N.; Hartl, FU; Pavletich, NP (1997). 「Hsp90-ゲルダナマイシン複合体の結晶構造: 抗腫瘍剤によるタンパク質シャペロンの標的化」. Cell . 89 (2): 239–250. doi : 10.1016/S0092-8674(00)80203-2 . PMID 9108479. S2CID 5253110.

[4] Jilani, Kashif; Qadri, Syed M.; Lang, Florian (2013). 「ゲルダナマイシン誘導性ホスファチジルセリンの赤血球膜への移行」Cell Physiol Biochem . 32 (6): 1600–1609. doi : 10.1159/000356596 . PMID 24335345.

[5] He, W.; Wu, L.; Gao, Q.; Du, Y.; Wang, Y. (2006). 「Streptomyces hygroscopicus 17997 におけるゲルダナマイシン生合成に関連する AHBA 生合成遺伝子の同定」Current Microbiology . 52 (3): 197–203. doi :10.1007/s00284-005-0203-y. PMID 16502293. S2CID 22291736.

[6] Kim, W.; Lee, D.; Hong, SS; Na, Z.; Shin, JC; Roh, SH; Wu, CZ; Choi, O.; Lee, K.; Shen, YM; Paik, SG; Lee, JJ; Hong, YS (2009). 「ゲルダナマイシン類似体の最適化のための合理的な生合成工学」. ChemBioChem . 10 (7): 1243–1251. doi :10.1002/cbic.200800763. PMID 19308924. S2CID 3273370.

[7] Lee, D.; Lee, K.; Cai, XF; Dat, NT; Boovanahalli, SK; Lee, M.; Shin, JC; Kim, W.; Jeong, JK; Lee, JS; Lee, CH; Lee, JH; Hong, YS; Lee, JJ (2006). 「熱ショックタンパク質90阻害剤ゲルダナマイシンの生合成：ベンゾキノン部分の形成に関する新たな知見」ChemBioChem . 7 (2): 246–248. doi :10.1002/cbic.200500441. PMID 16381049. S2CID 42998903.