ホスホフルクトキナーゼ欠損症

ホスホフルクトキナーゼ欠損症
その他の名前	糖原病VII型または樽井病[1] [2]
ホスホフルクトキナーゼのヒト筋肉形態のレンダリング。この酵素の産生における変異が樽井病の原因です。[3]酵素の対称性は、その四量体構造の結果です。
専門	内分泌学
症状	筋肉痛、運動不耐性、溶血性貧血

ホスホフルクトキナーゼ欠損症は、常染色体劣性遺伝パターンを伴う、まれな筋肉代謝障害です。骨格筋や赤血球を含む全身のホスホフルクトキナーゼ (PFK) 酵素の欠損が特徴です。ホスホフルクトキナーゼは、解糖プロセスに関与する酵素です。PFK の欠損により、解糖経路の完了がブロックされます。したがって、アデノシン三リン酸(ATP) を含め、ブロックを経たすべての生成物が欠乏します。

この病気は人間だけでなく他の哺乳類（特に犬）にも影響を及ぼす可能性があります。^[4]この病気は1965年に初めてこの病気を観察した日本の医師樽井清一郎（1927年生まれ）にちなんで名付けられました。 ^[5]

ヒトPFK欠乏症は、古典型、晩発型、乳児型、溶血型の4つのタイプに分類されます。これらのタイプは、症状が観察される年齢と現れる症状によって区別されます。^[6]

古典的なホスホフルクトキナーゼ欠乏症は、この疾患の最も一般的なタイプです。このタイプは、運動誘発性の筋肉のけいれんや筋力低下（横紋筋融解症の場合もある）、ミオグロビン尿、および数時間後に黒っぽい尿を引き起こす溶血性貧血を呈します。 ^{[7]ミオグロビンの処理による損傷後に腎臓が} 尿酸を処理できなくなるため、高尿酸血症がよく見られます。激しい運動後の吐き気や嘔吐は、古典的な PFK 欠乏症のもう 1 つの一般的な指標です。多くの患者はビリルビン値も高く、黄疸の外観につながる可能性があります。このタイプの PFK 欠乏症の症状は、通常、幼少期に現れます。^[要出典]

遅発性 PFK 欠乏症は、その名前が示すように、高齢になってから発症する病気の一種です。遅発性ホスホフルクトキナーゼ欠乏症に伴う一般的な症状は、ミオパシー、衰弱、疲労です。この病気の典型的なタイプに見られるより重篤な症状の多くは、遅発性では見られません。^{[引用が必要]}

ホスホフルクトキナーゼ欠損症は、まれに乳児型でも発症します。この欠損症の乳児は、しばしばフロッピー乳児症候群（筋緊張低下）、関節拘縮、脳症、心筋症を呈します。この疾患は中枢神経系にも現れ、通常は発作の形で現れます。PFK 欠損乳児は、何らかの呼吸器疾患を患うこともよくあります。乳児型の PFK 欠損症の生存率は低く、死因は呼吸不全であることが多いです。^{[引用が必要]}

このタイプの疾患の特徴は、赤血球が早期に破壊される溶血性貧血です。溶血性 PFK 欠乏症の患者では、筋力低下や痛みはそれほど一般的ではありません。^{[引用が必要]}

犬のPFK欠損症の症状は、人間のPFK欠損症と似ています。最も顕著なのは、PFK欠損症の犬は、溶血発作を伴う軽度だが持続的な貧血、運動不耐性、ヘモグロビン尿、粘膜の蒼白または黄疸を呈することです。^[8]筋力低下やけいれんは珍しい症状ではありませんが、人間のPFKM欠損症ほど一般的ではありません。^[要出典]

樽井病を発症するには、両親が遺伝的欠陥の保因者でなければならず、その結果、子供は劣性形質の完全な形で生まれる。リスクの最も良い指標は、家族にPFK欠損症の人がいることである。^[9]

犬のホスホフルクトキナーゼ欠損症は、主にイングリッシュ・スプリンガー・スパニエルとアメリカン・コッカー・スパニエルに見られますが、ウィペットやワクテルフンドでも報告されています。^{[10] [11]}これらの犬種のいずれかの子孫である雑種犬も、PFK欠損症を受け継ぐリスクがあります。^[要出典]

ホスホフルクトキナーゼは、 PFKL（肝臓）、PFKM（筋肉）、PFKP （血小板）の3種類のサブユニットからなる4量体酵素です。これらのサブユニットの組み合わせは、問題の組織によって異なります。^{[12]この病気では、}ホスホフルクトキナーゼ酵素のMサブユニット（PFKM）の欠損により、赤血球や横紋筋細胞（骨格筋細胞）などの細胞が炭水化物（グルコースなど）をエネルギーとして利用する能力が損なわれます。他のほとんどのグリコーゲン貯蔵疾患とは異なり、解糖系に直接影響を及ぼします。^[13] この変異は、解糖系経路の律速段階であるグリセルアルデヒド-3-リン酸への分解の前に、ホスホフルクトキナーゼがフルクトース-6-リン酸をリン酸化できる能力を損ないます。この段階を阻害すると、アデノシン二リン酸（ADP）からアデノシン三リン酸（ATP）の生成が妨げられ、激しい運動中に筋肉に利用できるエネルギーが不足します。その結果、この病気の一般的な症状である筋肉のけいれんや痛みが発生します。^[14]

遺伝子変異はホスホフルクトキナーゼ欠損症の原因です。PFKMをコードする遺伝子のいくつかの異なる変異がヒトで報告されていますが、その結果、ほとんど機能しないPFKMサブユニットが生成されます。^[15]その結果、罹患した個人は、正常なホスホフルクトキナーゼ酵素機能の約50〜65％しか示しません。^[16]

PFK欠乏症は、PFKMをコードする遺伝子のナンセンス変異の結果であると考えられています。この結果、正常な機能を欠いた不安定な切断されたタンパク質が生成されます。その結果、骨格筋におけるPFKMの活性がほぼ完全に失われます。この変異を持つ犬は、赤血球中のPFKMの割合が高いため、赤血球中のPFK活性が通常の10～20％になります。^[17]

ホスホフルクトキナーゼ欠損症の症状は、ホスホグリセリン酸キナーゼ、ホスホグリセリン酸ムターゼ、乳酸脱水素酵素、β-エノラーゼ、アルドラーゼAの欠損など、他の代謝性疾患の症状とよく似ている。^[7]したがって、治療計画を決定するには適切な診断が重要である。[^要出典]

診断は、過剰なグリコーゲン蓄積を示す筋生検を通じて行うことができます。筋肉内のグリコーゲン沈着は、グリコーゲンの分解を調節する正常なグルコース分解の中断の結果です。血液検査はホスホフルクトキナーゼの活性を測定するために行われますが、この状態の患者ではこの活性が低下します。^[19]患者は一般的にクレアチンキナーゼのレベルの上昇も示します。^[7]

治療では通常、筋肉痛やけいれんを防ぐために激しい運動を控えることが求められます。炭水化物を避けることも推奨されます。^[20]

ケトン食療法はPFK欠乏症の乳児の症状も改善した。この治療法の背後にある論理は、低炭水化物高脂肪食が体にグルコースの代わりに脂肪酸を主要なエネルギー源として使うように強制するというものである。これにより解糖系の酵素欠陥が回避され、変異したPFKM酵素の影響が軽減される。これが実行可能な治療法であるかどうかを証明するには十分な研究がされていないが、この選択肢を模索する試験が続けられている。^[21]

変異遺伝子の保因者であるかどうかを判断するための 遺伝子検査も利用可能です。

ミタピバット（商品名ピルキンド）は、解糖経路の別の酵素であるピルビン酸キナーゼを刺激することで症状を改善する可能性があります。^[22]

犬のホスホフルクトキナーゼ欠乏症の診断は、人間の診断に使用される血液検査と同様です。ほとんどの場合、総赤血球PFK活性を測定する血液検査が確定診断に使用されます。^[23]この疾患の存在を確認するためのDNA検査も利用可能です。^[24]

治療は主に支持療法の形をとります。飼い主は犬をストレスの多い状況や刺激的な状況から遠ざけ、高温環境や激しい運動を避けるように勧められます。また、飼い主は溶血発作の兆候に注意することも重要です。この病気の発生率を減らすために、変異した遺伝子を持つ犬は繁殖集団から排除する必要があります。

• ウィキメディア・コモンズのホスホフルクトキナーゼ欠損症に関連するメディア
• グリコーゲン貯蔵病7型、筋ホスホフルクトキナーゼ欠損症、NIHの希少疾患局における樽井病