ラフォラ病

ラフォラ病は、成人発症の稀な常^染色体劣性 遺伝性疾患で、ミオクローヌスてんかんを引き起こし、通常は発症から数年後に死に至ります。この疾患は、心臓、肝臓、筋肉、皮膚の細胞の細胞質内にラフォラ小体と呼ばれる封入体が蓄積するのが特徴です。^{[5] : 545}ラフォラ病は、脳（大脳）皮質ニューロンの発達に障害を引き起こす神経変性疾患でもあり、グリコーゲン代謝障害でもあります。^[6]

ラフォラ病（LD）は、スペインの神経病理学者ゴンサロ・ロドリゲス・ラフォラ（1886-1971）が、精神病院（現在の米国国立衛生研究所）の神経病理学部門を率いていた1911年に記述されました。^[7]

ラフォラ病は稀で、世界中の子供、青年、成人では非常にまれです。しかし、地中海（北アフリカ、南ヨーロッパ）、中東、インド、パキスタンなど、血縁関係が一般的である地域の子供や青年の祖先の間では、発生率が高くなります。^[2] 犬もこの病気になることがあります。犬では、ラフォラ病はどの犬種でも自然発生的に発生する可能性がありますが、ミニチュア・ワイヤーヘアード・ダックスフント、バセットハウンド、ビーグル犬は罹患しやすい傾向があります。^[8]

この病気の患者のほとんどは25歳まで生きられず、症状が現れてから10年以内に死亡することが多い。この病気の晩発性症状は、影響を受ける遺伝子に応じて、どの年齢でも始まる可能性がある。 ^{[9]現在、この病気の治療法はないが、治療と}薬物療法によって症状に対処する方法はある。世界中に5つの患者団体があり、リソースを共有し、ラフォラ患者コミュニティを支援している。^[10]

ラフォラ病の症状は思春期初期に現れ始め、時間の経過とともに症状が進行します。それ以前は、通常、病気の存在を示す兆候はありませんが、5歳頃に学習障害として現れるケースが少数あります。 ^[11]非常にまれなケースでは、症状が30代になるまでまったく現れないこともありますが、これらのケースでは典型的なLDよりも進行が遅いです。^{[12]ラフォラ病の最も一般的な特徴は、主に}後頭葉発作とミオクロニー発作として報告されている発作で、一部のケースでは全般性強直間代発作、非定型欠神発作、脱力および複雑部分発作が報告されています。^{[2] [13]}発作に共通するその他の症状は、転倒発作、運動失調、一時的な失明、幻視、急速に進行する劇的な認知症です。^{[4] [13]}

ラフォラ病に関連するその他の一般的な兆候と症状は、発作の頻度による行動の変化です。^[14]ラフォラ病の患者は時間の経過とともに脳に変化が生じ、混乱、発話障害、うつ病、知的機能の低下、判断力の低下、記憶力の低下などを引き起こします。^[14]小脳の領域が発作の影響を受けると、ラフォラ病患者では発話、協調性、バランスに問題が見られることがよくあります。^[14]

ラフォラ病に罹患した犬によく見られる症状は、犬の頭が急に震えたり、震えたり、後ろにひきつったりすること、犬がパニックに陥っていることを示す甲高い声を出すこと、発作、そして病気が進行するにつれて認知症、失明、平衡感覚の喪失などです。^[要出典]

症状が現れてから10年以内に、平均寿命は短くなります。成人になると、日常生活を自力で行う能力が失われる傾向があり、包括的なケアが必要になる場合があります。症状が極端に急速に進行したり、早期に進行したりした場合は、薬物療法に加えて、身体的および精神的な日常生活のサポートを含む包括的なケアが患者に提供されます。^{[15] [16]}

ラフォラ病は常染色体劣性疾患であり、ラフォリングリコーゲンホスファターゼ遺伝子（EPM2A）またはマリンE3ユビキチンリガーゼ遺伝子（NHLRC1）のいずれかの機能喪失変異によって引き起こされます。^{[17] [18]}これら2つの遺伝子のいずれかの変異は、心臓、肝臓、筋肉、皮膚の細胞質におけるポリグルコサン形成またはラフォラ小体形成につながります。^[17]

「グラフ1」は、ラフォラ病に罹患した250家族のデータと世界各地の症例の分布を示しています。グラフは、世界のどの国と比較してもEPM2A遺伝子変異の発生率が高いため、イタリアで症例数が非常に多いことを示しています。^[19]

「グラフ2」は、EPM2A遺伝子変異またはEPM2B（NHLRC1）遺伝子変異による症例の割合分布を示しています。症例の42％はEPM2Aによって引き起こされ、58％はEPM2B（NHLRC1）によって引き起こされます。EPM2A遺伝子の最も一般的な変異はR241X変異です。この遺伝子変異は、EPM2Aに起因するラフォラ病症例の17％の原因です。^[19]

EPM2Aはラフォリンというタンパク質をコードしており、これは炭水化物からリン酸を除去する二重特異性ホスファターゼである。 ^[17]

NHLRC1は、ラフォリンの量を制御するE3ユビキチンリガーゼであるタンパク質マリンをコードします。 ^[17]

ラフォリンは、グリコーゲン分子の正常な構造を作るのに不可欠です。EPM2A 遺伝子に変異が発生すると、ラフォリン タンパク質がダウンレギュレーションされ、このタンパク質の量が減るか、まったく生成されなくなります。タンパク質マリンを生成するNHLRC1遺伝子にも変異がある場合、ラフォリンは制御できず、生成される量も減ります。

ラフォリンが減少すると、グリコーゲンのリン酸化が増加し、構造変化が起こり、グリコーゲンが不溶性になり、神経毒性効果のある誤った形のグリコーゲンが蓄積することになります。

ラフォリン変異ではグリコーゲンが過剰リン酸化されるが、これはラフォリンノックアウトマウスで確認されている。^[21]

研究文献によると、グリコーゲン合成の鍵となる酵素であるグリコーゲン合成酵素の過剰活性はポリグルコサンの形成につながり、GSK-3beta、タンパク質ホスファターゼ1、マリンなどの多くの分子による様々なアミノ酸残基のリン酸化によって不活性化される可能性があることも示唆されています。^{[22] [23] [24]}

欠陥のある酵素分子がこれらの分子（GSK-3beta、PP1、およびマリン）の生成に関与するため、過剰なグリコーゲン合成酵素活性がラフォリンの変異と相まって発生し、生成される過剰なグリコーゲンをリン酸化して不溶性にする。欠けている重要な役割を担うのはユビキチンである。ユビキチンは不溶性のラフォラ体の過剰量を分解することができない。変異はe3ユビキチンリガーゼであるマリンに発生するため、ラフォリンの分解を直接妨げ、ラフォリンが分解されなくなる。この場合、ラフォリンは過剰リン酸化される。^[25]

ラフォラ病は、細胞の細胞質内にラフォラ小体と呼ばれる封入体が存在することで特徴付けられます。ラフォラ小体は、ポリグルコサンまたは異常な形状のグリコーゲン分子の集合体です。^[26]ラフォラ病患者のグリコーゲンは異常な鎖長を持ち、不溶性で蓄積し、神経毒性効果をもたらします。^[27]

グリコーゲンが可溶性であるためには、短い鎖と高頻度の分岐点が必要ですが、これはラフォラ患者のグリコーゲンには見られません。LD患者のグリコーゲンは鎖が長く、分岐点が密集して二重らせんの結晶領域を形成しているため、血液脳関門を通過するのが困難になっています。^[27] LD患者のグリコーゲンはリン酸レベルも高く、量も多くなっています。^[27]

ラフォラ病は、神経科医、てんかん専門医（てんかんを専門とする人）、遺伝学者による一連の検査によって診断されます。診断を確定するには、脳波、MRI、遺伝子検査が必要です。^[14]皮膚のラフォラ小体を検出して確認するために、生検も必要な場合があります。^[14]

ラフォラ病について発表されたすべての報告書は、この病気の全体的な有病率が世界中で100万人あたり約4件であることを示しています。ラフォラ病は、近親交配が多い国でより多く発生しています。通常、これらの場所は地理的または文化的に世界全体からより隔離されています。^[28]

ラフォラ病には治癒法がなく、治療は抗てんかん薬や抗けいれん薬で発作を抑えることに限られている。^[29]治療は通常、患者の具体的な症状とその症状の重症度に基づいて行われる。薬剤の例としては、バルプロ酸、レベチラセタム、トピラマート、ベンゾジアゼピン、ペランパネルなどがある。^[30]抗てんかん薬を使用することで症状や発作を長期間抑えることができるが、症状が進行し、患者は日常活動を行う能力を失うため、症状が始まってから約10年の生存率となる。^[30]年月が経つにつれて生活の質は低下し、一部の患者は生きていくために必要な栄養と薬を得るために栄養チューブを必要とするが、必ずしも機能しているわけではない。^[30]最近、メトホルミンが治療薬として承認されている。

この病気は、1900年代初頭から中期にかけてラフォラ病の患者に小さな封入体を初めて発見したスペインの神経病理学者ゴンサロ・ロドリゲス・ラフォラ（1886年 - 1971年）にちなんで名付けられました。 ^[31]

最近の研究では、ブドウ糖摂取制限によるグリコーゲン合成阻害が、ラフォリン欠乏マウスモデルのニューロンにおけるラフォラ小体の形成を阻止し、発作の可能性を減らす可能性があるかどうかが調査されました。^{[32] [非一次情報源が必要]}

米国、カナダ、ヨーロッパの研究者らは、国立衛生研究所の資金援助を受けてラフォラてんかん治療イニシアチブを設立した。このグループは、ラフォリンとマリンの変異がマウスモデルにおける正常な炭水化物代謝に及ぼす影響を阻止することを目指している。^[33]

米国（Chelsea's Hope）、イタリア（Tempo Zero および AILA）、フランス（France Lafora）、スペイン（AEVEL）に患者団体があります。

チェルシーズ・ホープは、チェルシー・ガーバーの体験を家族や友人と共有する手段として、2007年秋にウェブサイトとしてスタートしました。ガーバー一家はラフォラ病に苦しむ他の人々とつながり、2009年9月に患者支援団体を設立しました。チェルシーズ・ホープ・ラフォラ小児研究基金は、IRS 501(c)3非営利団体で、EIN: 27-1008382です。チェルシーズ・ホープの使命は、ラフォラ病に苦しむ人々の生活を改善し、治療法の開発を加速させることです。^[34]

2016年、チェルシーが亡くなる少し前に、母親のリンダは自分たちの一日を動画で撮影しました。^[35]ミオクローヌスから栄養チューブの交換まで、視聴者はラフォラ病とともに生きることが何を意味するのかを学ぶことができます。

• 進行性ミオクローヌスてんかん、ラフォラ型に関する GeneReview/NCBI/NIH/UW のエントリ