エピスタシス

エピスタシスは遺伝学における現象であり、遺伝子 変異の影響は、それぞれ修飾遺伝子と呼ばれる1つ以上の他の遺伝子の変異の有無に依存します。言い換えれば、突然変異の影響は、それが現れる遺伝的背景に依存します。^[2]そのため、エピスタシス変異は、単独で発生する場合と、一緒に発生した場合で異なる影響を及ぼします。もともと、エピスタシスという用語は、遺伝子変異の影響が異なる遺伝子の影響によって隠されることを具体的に意味していました。^[3]

エピスタシスの概念は1907年に遺伝学で生まれましたが^[4]、現在では生化学、計算生物学、進化生物学で使用されています。この現象は、遺伝子間（遺伝子発現の調節因子にも変異が必要であるなど）または遺伝子内（遺伝子が機能を失う前に複数の変異が必要であるなど）の相互作用によって発生し、非線形効果をもたらします。エピスタシスは進化地形の形状に大きな影響を与え、進化と表現型特性 の進化可能性に大きな影響を与えます。

エピスタシスの理解は遺伝学の歴史を通じて大きく変化しており、この用語の使用法も同様に変化しています。この用語を最初に使用したのは、ウィリアム・ベイトソンと彼の協力者であるフローレンス・ダーラム、ミュリエル・ウェルデール・オンスローです。^{[4] 20世紀初頭に考案された}自然選択の初期のモデルでは、各遺伝子は他の遺伝子の平均的な背景に対して、適応度に対して独自の特徴的な貢献をすると考えられていました。一部の入門コースでは、今でも集団遺伝学をこのように教えています。集団遺伝学の科学が開発された方法のため、進化遺伝学者はエピスタシスを例外として考える傾向があります。しかし、一般的に、どの対立遺伝子の発現も、他の多くの対立遺伝子に複雑に依存しています。

古典的遺伝学では、遺伝子 A と遺伝子 B が変異し、それぞれの変異は単独では固有の表現型を生成するが、2 つの変異を合わせると遺伝子 A の変異と同じ表現型を示す場合、遺伝子 A は上位性で、遺伝子 B は下位性である。たとえば、完全な禿げの遺伝子は、茶色の髪の遺伝子に対して上位性である。この意味で、エピスタシスは、同じ遺伝子座位における対立遺伝子間の相互作用である遺伝的優性と対比することができる。遺伝学の研究が発展し、分子生物学の出現とともに、エピスタシスは量的形質遺伝子座(QTL) や多遺伝子遺伝との関連で研究されるようになった。

遺伝子の影響は、現在では表現型の大きさ（身長、色素沈着、成長率など）を検定するか、タンパク質の活性（結合や触媒など）を生化学的に検定することで、一般的に定量化できる。ますます高度化する計算生物学モデルや進化生物学モデルは、ゲノム規模でのエピスタシスの影響と、それが進化に及ぼす影響を説明することを目指している。^{[5] [6] [7]}エピスタシスペアの特定は計算的にも統計的にも困難であるため、一部の研究ではエピスタシスペアを優先しようとしている。^{[8] [9]}

エピスタシスに関する用語は、科学分野によって異なる場合があります。遺伝学者は、突然変異が暗黙的に有害である場合に野生型および突然変異対立遺伝子に言及することが多く、遺伝的強化、合成致死、および遺伝的抑制因子という観点から話すことがあります。逆に、生化学者は有益な突然変異に焦点を当てることが多いため、突然変異の影響を明示的に述べ、相互符号エピスタシスや代償突然変異などの用語を使用します。^[16]さらに、単一遺伝子内のエピスタシス（生化学）と半数体または二倍体ゲノム内のエピスタシス（遺伝学）を見る場合の違いがあります。一般に、エピスタシスは、異なる遺伝子座の影響の「独立性」からの逸脱を示すために使用されます。生物学の異なる分野間で「独立性」の解釈が異なるため、混乱が生じることがよくあります。^[17]以下の分類は、さまざまな用語とそれらが互いにどのように関連しているかを網羅しようとしています。

2つの突然変異は、二重突然変異の効果が単一突然変異の効果の合計である場合、純粋に加法的であるとみなされます。これは、遺伝子が互いに相互作用しない場合、たとえば異なる代謝経路を介して作用する場合に発生します。簡単に言えば、加法的形質は遺伝学の歴史の初期に研究されましたが、比較的まれであり、ほとんどの遺伝子は少なくともある程度のエピスタシス相互作用を示しています。^{[18] [19]}

二重変異が、2つの単一変異の影響から予想されるよりも適応度の高い表現型を示す場合、それは正のエピスタシスと呼ばれます。有益な変異間の正のエピスタシスは、予想よりも大きな機能改善を生み出します。^{[10] [11]}有害な変異間の正のエピスタシスは、悪影響から保護し、より軽度の適応度の低下を引き起こします。^[13]

逆に、2つの突然変異が一緒になって、単独の効果から予想されるよりも適応度の低い表現型につながる場合、それは負のエピスタシスと呼ばれます。^{[20] [21]}有益な突然変異間の負のエピスタシスは予想よりも小さな適応度の改善を引き起こしますが、有害な突然変異間の負のエピスタシスは、加算よりも大きな適応度の低下を引き起こします。^[12]

独立して、2つの突然変異の適応度への影響が、それらの単独の影響から予想されるよりも急激な場合、それは相乗的エピスタシスと呼ばれます。反対の状況、つまり、野生型からの二重突然変異体の適応度の差が、2つの単一突然変異の影響から予想されるよりも小さい場合、それは拮抗的エピスタシスと呼ばれます。^[15]したがって、有害な突然変異の場合、負のエピスタシスも相乗的であり、正のエピスタシスは拮抗的です。逆に、有利な突然変異の場合、正のエピスタシスは相乗的であり、負のエピスタシスは拮抗的です。

遺伝的強化という用語は、二重（有害）突然変異体が、単一突然変異体の付加的効果よりも重篤な表現型を示す場合に時々使用される。強い正のエピスタシスは、創造論者によって、還元不可能な複雑性と呼ばれることがある（ただし、 ほとんどの例は誤認されている）。

符号エピスタシス^[22]は、ある突然変異が別の突然変異の存在下で逆の効果をもたらす場合に発生します。これは、それ自体では有害な突然変異が、特定の有益な突然変異の効果を高めることができる場合に発生します。^[17]たとえば、大きくて複雑な脳は、さまざまな感覚器官がなければエネルギーの無駄ですが、感覚器官は、情報をよりよく処理できる大きくて複雑な脳によってより有用になります。適応度地形に符号エピスタシスがない場合、それは滑らかと呼ばれます。

最も極端な場合、逆符号エピスタシス^[23]は、2つの有害な遺伝子が一緒にいると有益になる場合に発生します。たとえば、毒素だけを生成すると細菌を殺すことができ、毒素輸出遺伝子だけを生成するとエネルギーを浪費しますが、両方を生成すると競合する生物を殺すことで適応度を向上させることができます。適応度地形に符号エピスタシスがあり、逆符号エピスタシスがない場合は、半平滑と呼ばれます。^[24]

逆符号エピスタシスは遺伝的抑制にもつながり、2つの有害な突然変異が一緒になった場合、どちらか一方が単独で存在する場合よりも害が少なくなります。つまり、一方が他方を補うのです。遺伝的抑制の明確な例として、バクテリオファージT4の組み立てにおいて、それぞれ異なる形態形成タンパク質のレベルの欠乏を引き起こす2つの有害な突然変異が、正に相互作用する可能性があることが実証されました。^[25] 突然変異が特定の構造成分の減少を引き起こす場合、形態形成の不均衡と生存可能なウイルス子孫の損失を引き起こす可能性がありますが、別の形態形成成分の2番目の（抑制）突然変異によってタンパク質成分のバランスが回復し、生存可能な子孫の生成が回復する可能性があります。

遺伝的抑制という用語は、二重変異体が単一変異体の表現型の中間の表現型を持つ場合の徴候エピスタシスにも適用できます。この場合、より重篤な単一変異体の表現型は、他の突然変異または遺伝的状態によって抑制されます。たとえば、二倍体生物では、同じ経路で反対に作用する遺伝子の 1 つのコピーをノックアウトすることで、低形質 (または部分的機能喪失) 変異体の表現型を抑制できます。この場合、2 番目の遺伝子は、低形質変異体の「優性抑制因子」として説明されます。「優性」というのは、抑制遺伝子の 1 つの野生型コピーが存在する場合 (つまり、ヘテロ接合体であっても) に効果が見られるためです。ほとんどの遺伝子では、ヘテロ接合抑制変異自体の表現型は野生型であるため (ほとんどの遺伝子はハプロ不全ではないため)、二重変異体 (抑制された) 表現型は単一変異体の表現型の中間になります。

非相互符号エピスタシスでは、突然変異体の適応度は相互符号エピスタシスで見られる極端な効果の中間に位置します。

2つの突然変異が単独では生存可能であるが、組み合わせると致死的となる場合、それは合成致死性または非連鎖非補完性と呼ばれます。^[26]

遺伝子型が（2つの遺伝子座で）ab、Ab、aB、またはAB である半数体生物では、エピスタシスの異なる形態が、個々に（Ab と aB）または組み合わせて（AB）突然変異時の表現型の大きさに影響を与えると考えることができます。

二倍体生物におけるエピスタシスは、各遺伝子の2つのコピーの存在によってさらに複雑になります。エピスタシスは遺伝子座間で発生する可能性がありますが、さらに、ヘテロ接合体では各遺伝子座の2つのコピー間で相互作用が発生する可能性があります。2つの遺伝子座、2つの対立遺伝子システムの場合、8つの独立した遺伝子相互作用のタイプがあります。^[27]

これは、複数の遺伝子が並行して作用して同じ効果を達成する場合に当てはまります。たとえば、生物がリンを必要とする場合、環境からのさまざまなリン酸化成分を分解する複数の酵素が相加的に作用して、生物が利用できるリンの量を増やす可能性があります。ただし、リンが成長と生殖の制限要因ではなくなる時点が必然的に来ます。そのため、リン代謝のさらなる改善は効果が小さくなるか、まったくなくなります (負のエピスタシス)。遺伝子内のいくつかの突然変異セットは、特に相加的であることがわかっています。^[28]現在では、ほとんどの遺伝子が数百または数千の他の遺伝子と相互作用するため、厳密な相加性は例外であり、規則ではないと考えられています。 ^{[18] [19]}

生物のゲノム内のエピスタシスは、ゲノム内の遺伝子間の相互作用によって発生します。遺伝子が、たとえば、多成分タンパク質の個別の成分 (リボソームなど)であるタンパク質をコードしている場合、互いの活動を阻害する場合、または 1 つの遺伝子によってコードされるタンパク質が他の遺伝子を変更する場合 (リン酸化などによって)、この相互作用は直接的である可能性があります。あるいは、遺伝子が代謝経路またはネットワーク、発生経路、シグナル伝達経路、または転写因子ネットワークの成分をコードしている場合は、相互作用は間接的である可能性があります。たとえば、ペニシリン合成酵素をコードする遺伝子は、代謝経路で必要な前駆体を合成する酵素がなければ 真菌には役に立ちません。

2 つの別々の遺伝子の突然変異が、それらの遺伝子が相互作用する場合、非加法的になる可能性があるのと同様に、遺伝子内の2 つのコドンの突然変異も非加法的になる可能性がある。遺伝学では、 1 つの有害な突然変異がその遺伝子内の 2 番目の突然変異によって補われる場合、これを遺伝子内抑制と呼ぶことがある。rIIB シストロン (遺伝子)が変更されたバクテリオファージ T4 突然変異体の分析により、突然変異の特定のペアの組み合わせが相互に抑制できることが明らかになった。つまり、二重突然変異体は、どちらかの突然変異体単独よりも野生型に近い表現型を示した。 ^[29] 突然変異体の線形マップ順序は、遺伝子組み換えデータを使用して確立された。これらの情報源から、遺伝コードのトリプレットの性質が 1961 年に初めて論理的に推定され、コードの他の重要な特徴も推測された。^[29]

また、タンパク質内のアミノ酸が相互作用すると、遺伝子内抑制が発生することもあります。タンパク質の折り畳みと活性の複雑さのため、付加的な突然変異はまれです。

タンパク質は、分散した内部の協調的相互作用（疎水性、極性、共有結合）ネットワークによって三次構造に保持されている。 ^[30]エピスタシス相互作用は、1つの変異が別の残基の局所環境を変更するたびに発生する（直接接触するか、タンパク質構造の変化を誘発することによって）。^[31]たとえば、ジスルフィド結合では、1つのシステインは、2つ目のシステインが正しい位置に存在するまでタンパク質の安定性に影響を与えず、その時点で2つのシステインが化学結合を形成し、タンパク質の安定性が向上します。^[32]これは、2つのシステイン変異体がいずれの1つのシステイン変異体よりもはるかに高い安定性を示した正のエピスタシスとして観察されます。逆に、有害な変異が導入されると、タンパク質は多くの場合、変異に対する堅牢性を示し、安定化相互作用が破壊されても、タンパク質はある安定性閾値に達するまでは機能しますが、その時点でタンパク質は折り畳まれなくなるため、さらなる不安定化変異は大きな有害な影響を及ぼします。これにより、単独ではほとんど影響を及ぼさない突然変異が、一緒になることによって大きな有害な影響をもたらすという負のエピスタシスが起こります。^{[33] [34]}

酵素では、タンパク質構造がいくつかの重要なアミノ酸を正確な形状に配向し、化学反応を行う活性部位を形成します。^[35]これらの活性部位ネットワークは複数のコンポーネントの協力を必要とすることが多いため、これらのコンポーネントのいずれか1つを変異させると活性が大幅に低下し、2つ目のコンポーネントを変異させても、すでに不活性化された酵素への影響は比較的小さくなります。たとえば、多くの酵素の触媒トライアドのいずれかのメンバーを除去すると、活性が低下し、生物は生存できなくなります。^{[36] [37] [38]}

二倍体生物は、各遺伝子のコピーを 2 つ持っています。これらが異なる場合 (ヘテロ接合性/ ヘテロ対立遺伝子)、対立遺伝子の 2 つの異なるコピーが相互作用してエピスタシスを引き起こす可能性があります。これは、対立遺伝子補完、または対立遺伝子間補完と呼ばれることもあります。これは、トランスベクションなど、いくつかのメカニズムによって引き起こされる可能性があります。トランスベクションでは、1 つの対立遺伝子のエンハンサーがトランスに作用して、2 番目の対立遺伝子のプロモーターからの転写を活性化します。または、 2 つの非機能的 RNA 分子のトランススプライシングによって、単一の機能的 RNA が生成される場合があります。

同様に、タンパク質レベルでは、二量体として機能するタンパク質は、各代替遺伝子からの 1 つのタンパク質で構成されるヘテロ二量体を形成し、一方または両方の変異体のホモ二量体とは異なる特性を示す可能性があります。同じ遺伝子の異なる場所で欠陥のある 2 つのバクテリオファージ T4 変異体は、混合感染中に対立遺伝子補完を受ける可能性があります。^[39] つまり、感染時に各変異体単独では生存可能な子孫を生成できませんが、2 つの補完的な変異体との混合感染により、生存可能なファージが形成されます。バクテリオファージの構造タンパク質をコードするいくつかの遺伝子で遺伝子内補完が実証されており^[39]、このようなタンパク質は二量体またはさらに高次の多量体として機能することを示しています。^[40]

進化遺伝学では、エピスタシスの符号は通常、エピスタシスの大きさよりも重要です。これは、大きさのエピスタシス（正と負）は単に突然変異が一緒にどれだけ有益であるかに影響するのに対し、符号のエピスタシスは突然変異の組み合わせが有益であるか有害であるかに影響するからです。^[10]

適応度地形とは、すべての遺伝子型が2次元空間に配置され、各遺伝子型の適応度が表面上の高さで表された適応度の表現である。これは、進化を、ある遺伝子型から次の近くのより適応度の高い遺伝子型へと上り坂を進むプロセスとして理解するための視覚的な比喩としてよく使用される。^[18]

すべての突然変異が加法的であれば、どのような順序で獲得されても連続的な上り坂の軌道を描くことができる。地形は完全に滑らかで、ピークは 1 つ (全体的最大値) のみであり、すべての配列は、どのような順序でも有益な突然変異を蓄積することで、そのピークに向かって上り坂に進化することができる。逆に、突然変異がエピスタシスによって互いに相互作用する場合、突然変異の影響は他の突然変異の遺伝的背景に依存するため、適応度地形は起伏が激しくなる。^{[41]最も極端な場合、相互作用は非常に複雑であるため、適応度は遺伝子配列と「無相関」であり、地形のトポロジーはランダムである。これは}起伏のある適応度地形と呼ばれ、生物の進化的最適化に深い意味を持つ。突然変異がある組み合わせでは有害だが別の組み合わせでは有益である場合、最も適応度の高い遺伝子型には、特定の順序で突然変異を蓄積することによってのみアクセスできる。これにより、生物が「間違った」順序で突然変異を獲得し、適応度地形の局所的最大値で立ち往生する可能性が高くなる。^{[34] [42]} 例えば、 5つの変異を持つTEM1 β-ラクタマーゼの変異体は、セフォタキシム（第3世代の抗生物質）を分解することができます。^[43]しかし、この5つの変異体への120の可能な経路のうち、進化にアクセスできるのは7％だけです。残りは、変異の組み合わせが活性を低下させる適応度の谷を通過したためです。対照的に、環境の変化（したがって適応度地形の形状）は、局所的最大値からの脱出を提供することが示されています。^[34]この例では、抗生物質環境の変化における選択の結果、「ゲートウェイ変異」が発生し、進化経路に沿って他の変異とエピスタシス的に正の方法で相互作用し、効果的に適応度の谷を横切りました。このゲートウェイ変異は、個別に有益な他の変異の負のエピスタシス相互作用を軽減し、それらが協調してよりよく機能できるようにしました。したがって、複雑な環境または選択は、単純な正の選択を想定するモデルで見つかった局所的最大値をバイパスする可能性があります。

高いエピスタシスは通常、進化に対する制約要因と考えられており、エピスタシスの高い形質の改良は進化可能性が低いと考えられています。これは、特定の遺伝的背景では、形質を最終的に改良するために多くの突然変異が発生する必要がある場合でも、有益な突然変異はほとんどないためです。滑らかな地形がないため、進化が適応度のピークに到達するのが難しくなります。非常に起伏の多い地形では、適応度の谷が一部の遺伝子へのアクセスをブロックし、アクセスを可能にする尾根が存在しても、それらはまれであったり、非常に長い場合があります。^[44]さらに、適応により、タンパク質が適応度地形のより不安定な領域または起伏の多い領域に移動する可能性があります。^[45]これらの変化する「適応領域」は進化を減速させるように機能し、適応形質とのトレードオフを表す可能性があります。

適応進化が不安定な適応度地形によって妨げられることは、進化可能性の進化の潜在的な力として認識された。 マイケル・コンラッドは1972年に、他の遺伝子座の適応度地形を滑らかにする突然変異が有利な突然変異の生成を促進し、それに同行する可能性があることに注目して、進化可能性の進化のメカニズムを初めて提唱した。[ 46 ^{] [47]} ルパート・リードルは1975年に、逆符号エピスタシスを持つ他の遺伝子座と同じ表現型効果を単一の突然変異で生成する新しい遺伝子は、突然変異では起こりそうにない表現型を獲得する新しい手段になるだろうと提唱した。^{[48] [49]}

起伏のあるエピスタシス的な適応度地形も進化の軌跡に影響を与える。突然変異が多数のエピスタシス効果を持つ場合、蓄積された各突然変異は利用可能な有益な突然変異のセットを大幅に変更します。したがって、進化の軌跡は、どの初期の突然変異が受け入れられたかに大きく依存します。したがって、同じ出発点からの進化の繰り返しは、滑らかで加法的地形のように単一のグローバル最大値に収束するのではなく、異なるローカル最大値に分岐する傾向があります。^{[50] [51]}

負のエピスタシスと性別は密接に関連していると考えられています。実験的には、この考え方は無性生殖集団と有性生殖集団のデジタルシミュレーションを使用してテストされています。時間の経過とともに、有性生殖集団はより負のエピスタシス、つまり相互作用する2つの対立遺伝子による適応度の低下へと移行します。負のエピスタシスにより、相互作用する有害な突然変異を持つ個体を集団から効率的に除去できると考えられています。これにより、それらの対立遺伝子が集団から除去され、全体としてより適応度の高い集団になります。この仮説はアレクセイ・コンドラショフによって提唱され、決定論的突然変異仮説^[52]としても知られ、人工遺伝子ネットワーク を使用してテストされています。^[20]

しかし、この仮説の証拠は必ずしも明確ではなく、コンドラショフが提案したモデルは、現実世界の観察からかけ離れた突然変異パラメータを想定していると批判されてきた。^[53]さらに、人工遺伝子ネットワークを使用したテストでは、負のエピスタシスはより密に接続されたネットワークでのみ発見されているが、^[20]経験的証拠は、自然の遺伝子ネットワークは疎に接続されていることを示し、^[54]理論的には、堅牢性の選択は、より疎に接続された、複雑さが最小限のネットワークを好むことを示している。^[54]

定量的遺伝学は、遺伝子相互作用による遺伝的変異に焦点を当てています。特定の遺伝子頻度における任意の 2 つの遺伝子座相互作用は、加重回帰を使用して 8 つの独立した遺伝的効果に分解できます。この回帰では、観察された 2 つの遺伝子座の遺伝的効果は従属変数として扱われ、「純粋な」遺伝的効果は独立変数として使用されます。回帰は加重されているため、分散成分間の分割は遺伝子頻度の関数として変化します。類推により、このシステムを 3 つ以上の遺伝子座、または細胞核相互作用に拡張することができます^[55]

遺伝子内のエピスタシスを分析する場合、部位特異的変異誘発法を使用して異なる遺伝子を生成し、それらのタンパク質産物を分析することができます（例：安定性または触媒活性）。これは二重変異体サイクルと呼ばれることもあり、野生型タンパク質、2つの単一変異体、および二重変異体の生成と分析が含まれます。エピスタシスは、変異全体の効果と個々の効果の合計の差として測定されます。^[56]これは相互作用の自由エネルギーとして表すことができます。同じ方法論を使用して、より大きな変異セット間の相互作用を調査できますが、すべての組み合わせを生成して分析する必要があります。たとえば、5つの変異の組み合わせは120通りあり、その一部またはすべてがエピスタシスを示す可能性があります...

エピスタシスの検出と特徴付けのために、数多くの計算方法が開発されてきた。これらの多くは、線形回帰などの統計的アプローチでは見逃される可能性のある非加法的な効果を検出するために機械学習に依存している。 ^[57] たとえば、多因子次元削減（MDR）は、ヒト集団の疾患状態などの表現型を予測する遺伝子変異の組み合わせをノンパラメトリックかつモデルフリーで検出するために特別に設計された。^{[58] [59]}これらのアプローチのいくつかは、文献で広くレビューされている。^[60]さらに最近では、理論計算機科学（アダマール変換^[61]および圧縮センシング^{[62] [63]}）または最大尤度推論^[64]からの洞察を活用する方法が、遺伝子型-表現型マップ構造における全体的な非線形性とエピスタシス効果を区別できることが示され、^[65]他の方法は、患者生存分析を使用して非線形性を特定した。^[66]

• 共適応
• エピスタシスと機能ゲノミクス
• 有性生殖の進化
• 進化可能性
• 適応度地形
• インタラクトーム（遺伝子相互作用ネットワーク）
• 突然変異
• 多面発現
• 量的形質遺伝子座
• 合成致死性
• 合成生存率

ウィキメディア・コモンズには、エピスタシスに関連するメディアがあります。

• INTERSNP - 量的形質の分析を含む、症例対照および症例のみの SNP データのゲノム全体の相互作用分析 (GWIA) 用のソフトウェア。
• Science Aid: エピスタシス高校 (GCSE、Alevel) リソース。
• 遺伝子相互作用.org
• エピスタシス