合成救助

合成救済（または致死的表現型が救済された場合の合成回復または合成生存率^[1]^[2]）とは、遺伝子変異の存在により生存不能、特定の薬剤に敏感、またはその他の障害のある細胞が、元の変異が別の遺伝子の2番目の変異と組み合わされると生存可能になる遺伝子相互作用を指します。[ ^{1] 2番目の変異は}、機能喪失変異（ノックアウトに相当）または機能獲得変異のいずれかです。^[2]

合成レスキューは遺伝子治療に利用できる可能性があるだけでなく、相互作用に関与する遺伝子の機能に関する情報も提供します。

遺伝子抑制の種類

用量依存性抑制

用量媒介抑制は、変異表現型の抑制が第 2 の抑制遺伝子の過剰発現によって媒介される場合に発生します。これは、最初の変異によってタンパク質間相互作用が不安定になり、相互作用するタンパク質の過剰発現によって最初の変異の悪影響が回避される場合に発生する可能性があります。

相互作用による抑制

相互作用による抑制は、タンパク質複合体の成分の有害な変異が複合体を不安定にするときに発生します。タンパク質複合体の別の成分の補償変異は、2 つのタンパク質間の相互作用を再構築することで、有害な表現型を抑制できます。これは通常、有害な変異と抑制変異が、多タンパク質複合体の三次元構造の近くにある 2 つの残基で発生することを意味します。したがって、この種の抑制は、関与するタンパク質の分子構造に関する間接的な情報を提供します。

理論予測の実験的観察

合成救済の最も強力な形態は、遺伝子ノックアウトの有害な影響が、単独で考えた場合も有害である追加の遺伝子変動によって緩和されるものであり、代謝ネットワークによって媒介される遺伝子相互作用について理論的にモデル化され予測された。[ ^{1]この強力な形態の合成救済は、最近、}サッカロミセス・セレビシエ^[3] と大腸菌^[4] の両方の実験で観察された。患者の生存分析も、合成救済と他のタイプの相互作用を予測できることが示された。^[5]

tRNAを介した抑制

突然変異によってアンチコドン配列が変化すると、 tRNA遺伝子によって遺伝子抑制が媒介されることがあります。たとえば、コドン TCA を認識し、成長中のポリペプチド鎖にそれに対応するセリンを挿入するように指定された tRNA は、TAA 終止コドンを認識し、ポリペプチド鎖の終結ではなくセリンの挿入を促進するように突然変異することがあります。これは、ナンセンス突然変異 (TCA >TAA) によって、部分的に完成したポリペプチドが生じるか、ナンセンス変異を介した分解によってmRNAが分解されて遺伝子の発現が妨げられる場合に特に役立ちます。tRNA 遺伝子の冗長性により、TCA コドンによってセリンが指定されている場合、このような突然変異によってセリンの正常な挿入が妨げられることはありません。

参照

参考文献

^ abc モッター、アディルソン E;グルバフチェ、ナタリ。アルマース、エイビンド。バラバシ、アルバート＝ラズロ (2008)。「代謝ネットワークにおける合成レスキューの予測」。分子システム生物学。4 : 168.arXiv : 0803.0962。土井：10.1038/msb.2008.1。ISSN 1744-4292。PMC 2267730。PMID 18277384。
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[4] Wytock TP et al., 多様な大腸菌代謝変異体の実験的進化により、成長率の収束適応のための遺伝子座が特定される、PLoS Genetics 14(3), e1007284 (2018)。

[5] Magen, A (2019). 「合成致死性を超えて：がんの生存に関連する遺伝子発現ペアの状態の全体像の図解」Cell Reports . 28 (4): P938–948.E6. doi : 10.1016/j.celrep.2019.06.067 . PMC 8261641 . PMID 31340155.