堅牢性（進化）

進化生物学 では、生物システムの堅牢性（生物学的堅牢性または遺伝的堅牢性とも呼ばれる^[1]）は、摂動や不確実性の条件下でもシステム内の特定の特性または特徴が持続することです。^{[2] [3]} 発達における堅牢性は、canalizationとして知られています。^{[4] [5]} 関与する摂動の種類に応じて、堅牢性は、突然変異、環境、組換え、行動の堅牢性などに分類できます。^{[6] [7] [8]堅牢性は、多くの}遺伝的および分子的メカニズムの組み合わせによって達成され、直接的または間接的な選択によって進化することができます。堅牢性とその進化的結果を実験的に研究するために、いくつかのモデルシステムが開発されています。

変異の堅牢性（変異耐性とも呼ばれる）は、突然変異にもかかわらず生物の表現型が一定のままである程度を表します。^[9]堅牢性は、突然変異を誘発し、同じ表現型、機能、または適応度を保持する突然変異体の割合を測定することによって、いくつかのゲノム^{[10] [11]}および個々の遺伝子^{[12]について経験的に測定できます。より一般的には、堅牢性は、突然変異の}適応度効果の分布における中立帯（つまり、突然変異体の異なる適応度の頻度）に対応します。これまでに調査されたタンパク質は、およそ 66% の突然変異耐性を示しています（つまり、突然変異の 3 分の 2 は中立です）。^[13]

逆に、生物の変異に対する堅牢性は測定によって大きく異なります。例えば、C.エレガンスの点変異の95%以上は検出可能な影響がなく^{[14] 、}大腸菌の単一遺伝子ノックアウトの90%でさえ致死的ではありません。^[15]しかし、ウイルスは変異の20～40%しか許容しないため、変異に対してはるかに敏感です。^[10]

分子レベルでの生物学的プロセスは本質的に確率的である。^[16]これらは分子の物理化学的特性を前提として起こる確率的イベントの組み合わせから生じる。例えば、遺伝子発現は本質的にノイズが多い。これは、全く同一の調節状態にある 2 つの細胞が異なるmRNA含有量を示すことを意味する。^{[17] [18]} mRNA 含有量の細胞集団レベルの対数正規分布^[19]は、中心極限定理を遺伝子発現調節の多段階的性質に適用することから直接導かれる。^[20]

さまざまな環境では、1 つの条件に完全に適応するために、別の条件への適応が犠牲になる場合があります。したがって、生物に対する総選択圧は、すべての環境で費やされた時間の割合で重み付けされた平均選択です。したがって、さまざまな環境によって、表現型や適応度 (生物学)がほとんど変化せずに生物がさまざまな条件で機能できる環境堅牢性が選択されます。一部の生物は、温度、水の利用可能性、塩分濃度、または食物の利用可能性の大きな変化に耐える適応を示します。特に植物は、環境が変化しても移動できないため、環境堅牢性を実現するためのさまざまなメカニズムを示します。同様に、これはタンパク質において、さまざまな溶媒、イオン濃度、または温度への耐性として見ることができます。

ゲノムは環境によるダメージや不完全な複製によって変異しますが、驚くべき耐性を示します。これは、さまざまなレベルでの堅牢性から生まれます。

ゲノムの堅牢性を提供するメカニズムは数多くあります。例えば、遺伝子の冗長性は、複数コピーの遺伝子の1つのコピーにおける突然変異の影響を軽減します。^[21]さらに、代謝経路を通るフラックスは通常、いくつかのステップによってのみ制限されるため、多くの酵素の機能の変化は適応度にほとんど影響を及ぼしません。^{[22] [23]}同様に、代謝ネットワークには、多くの重要な代謝産物を生成するための複数の代替経路があります。^[24]

タンパク質の変異耐性は、遺伝コードの構造とタンパク質の構造的堅牢性という2つの主な特徴によって生み出されます。^{[25] [26]タンパク質が変異に耐性なのは、多くの配列が非常に類似した}構造的折り畳みに折り畳まれるためです。^[27]タンパク質は、限られた天然の立体配座の集合体を採用します。これは、それらの立体配座異性体が、折り畳まれていない状態や誤って折り畳まれた状態よりもエネルギーが低いためです（折り畳みのΔΔG）。^{[28] [29]これは、分散した内部の協調的相互作用（}疎水性、極性、共有結合）ネットワークによって実現されます。^{[30]タンパク質の構造的堅牢性は、機能を損なうほどの破壊力を持つ単一の変異がほとんどないことから生じます。タンパク質は}凝集を避けるようにも進化してきました^{[31] 。}部分的に折り畳まれたタンパク質が結合して、大きくて繰り返しのある不溶性のタンパク質原繊維や塊を形成できるためです。^[32]タンパク質が、構造中の凝集を起こしやすいベータシートモチーフの露出を減らすために、ネガティブな設計特徴を示すという証拠があります。 ^{[33]さらに、}遺伝コード自体が最適化されており、ほとんどの点突然変異が類似したアミノ酸につながる可能性があるという 証拠もあります（保守的）。^{[34] [35]これらの要因が組み合わさって、中立およびほぼ中立の突然変異の割合が高い突然変異の}適応度効果の分布が形成されます。^[12]

胚発生の過程では、完全に機能する器官を生じさせるために、遺伝子発現は時間と空間において厳密に制御されなければならない。したがって、発生中の生物は、遺伝子発現の確率性から生じるランダムな摂動に対処しなければならない。^[36]左右相称動物では、遺伝子発現の堅牢性はエンハンサーの冗長性によって達成される。これは、同じ制御ロジックをコードする複数のエンハンサーの制御下にある遺伝子の発現（つまり、同じ転写因子セットの結合部位の表示）で起こる。ショウジョウバエでは、このような冗長なエンハンサーはしばしばシャドウエンハンサーと呼ばれる。^[37]

さらに、遺伝子発現のタイミングが表現型の結果に重要である発達の文脈では、適切な遺伝子発現を適時に確保するための多様なメカニズムが存在します。^[36]ポイズドプロモーターは、 R​​NAポリメラーゼII結合を示し、迅速な誘導の準備ができている転写的に不活性なプロモーターです。^[38]さらに、すべての転写因子が凝縮したヘテロクロマチン内の標的部位に結合できるわけではないため、パイオニア転写因子（ ZldやFoxAなど）がクロマチンを開き、遺伝子発現を迅速に誘導できる他の転写因子の結合を可能にする必要があります。開いた不活性エンハンサーはポイズドエンハンサーと呼ばれます。^[39]

細胞競争はショウジョウバエ^[40]で初めて記述された現象で、野生型の背景にあるモザイク状の微小変異細胞（リボソームタンパク質に影響を与える）が排除される。この現象はマウスの初期胚でも起こり、高レベルのMycを発現する細胞が、低レベルのMyc発現を示す近隣の細胞を積極的に殺す。その結果、均一に高レベルのMycが生じる。^{[41] [42]}

フランス国旗モデルで説明されるようなパターン形成メカニズムは、多くのレベル（モルフォゲンの拡散の生成と確率、受容体の生成、シグナル伝達カスケードの確率など）で乱れる可能性がある。したがって、パターン形成は本質的にノイズが多い。したがって、細胞が位置情報を正確に測定できるようにするには、このノイズと遺伝的乱れに対する堅牢性が必要である。ゼブラフィッシュの 神経管と前後パターン形成の研究では、ノイズの多いシグナル伝達は不完全な細胞分化につながり、後に誤った場所に配置された細胞の分化転換、移動、または細胞死によって修正されることが示されている。^{[43] [44] [45]}

さらに、シグナル伝達経路の構造（またはトポロジー）は、遺伝的変動に対する堅牢性において重要な役割を果たすことが実証されています。^[46]自己増強分解は、システム生物学において長い間堅牢性の例として挙げられてきました。^{[47]同様に、多くの種における背腹パターン形成の堅牢性は}、BMPシグナル伝達に関与するバランスのとれたシャトル分解メカニズムから生まれます。^{[48] [49] [50]}

生物は常に遺伝的および非遺伝的摂動にさらされているため、表現型の安定性を確保するには堅牢性が重要です。また、突然変異と選択のバランスが取れている場合、突然変異の堅牢性により、隠れた遺伝的変異が集団内に蓄積する可能性があります。安定した環境では表現型的には中立ですが、これらの遺伝的差異は環境依存的に形質の差異として現れる可能性があり（進化容量を参照）、それによって、変化する環境にさらされた集団ではより多くの遺伝性表現型が発現する可能性があります。^[51]

進化的に安定した戦略（平坦なものが生き残るとも呼ばれる） としては、全体的な適応度を犠牲にしても堅牢性が優先される場合もある。 ^[52]適応度地形の高くて狭いピークは、高い適応度をもたらすが、ほとんどの突然変異が適応度の大幅な低下につながるため、堅牢性は低くなる。突然変異率が高いと、より低いが広い適応度ピークの集団が有利になる可能性がある。機能の低下は適応度に大きなダメージを与えるため、より重要な生物システムでは堅牢性の選択も大きくなる可能性がある。^{[53]突然変異の堅牢性は、理論上の}ウイルスの準種の形成の1つの要因であると考えられている。

自然選択は、直接的または間接的に堅牢性を選択することができる。突然変異率が高く、集団サイズが大きい場合、堅牢性の低い変異体では生存する突然変異子孫が少ないため、集団は中立ネットワークのより密に接続された領域に移動すると考えられる。 ^[54]このように突然変異の堅牢性を直接高めるために選択が作用する条件は限定的であるため、そのような選択は、集団サイズが大きく突然変異率が高い少数のウイルス^[55]と微生物^{[56]に限定されると考えられている。このような出現した堅牢性は、}シトクロムP450 ^[57]とβ-ラクタマーゼの実験的進化で観察されている。^[58]逆に、突然変異の堅牢性は、環境変動に対する堅牢性を求める自然選択の副産物として進化する可能性がある。^{[59] [60] [61] [62] [63]}

突然変異に対する堅牢性は、単一の遺伝子型に対する異なる遺伝的表現型の突然変異のアクセス可能性を低下させ、遺伝的に多様な集団内の選択的差異を減少させるため、進化可能性に悪影響を及ぼすと考えられてきた。 ^[要出典]しかし、直感に反して、突然変異に対する表現型の堅牢性は、より長い期間で見ると、遺伝的表現型の適応の速度を実際に高める可能性があるという仮説が立てられている。^{[64] [65] [66] [67]}

無性生殖集団において頑健性が進化を促進する仕組みに関する仮説の 1 つは、適応度中立遺伝子型の連結ネットワークが突然変異の頑健性をもたらし、短期的には新しい遺伝性表現型へのアクセス性が低下するが、長期的には中立突然変異と遺伝的浮動により、集団は遺伝子型空間内のより大きな中立ネットワークに広がるというものである。^[68]この遺伝的多様性により、集団は中立ネットワークのさまざまなポイントから到達できる、より多くの異なる遺伝性表現型に突然変異でアクセスできるようになる。^{[64] [65] [67] [69] [70] [71] [72]}ただし、このメカニズムは単一の遺伝子座に依存する表現型に限定される可能性があり、多遺伝子形質の場合、無性生殖集団の遺伝的多様性は進化可能性を大幅に高めない。^[73]

タンパク質の場合、堅牢性は過剰な折り畳み自由エネルギーの形で進化可能性を促進します。^[74]ほとんどの突然変異は安定性を低下させるため、過剰な折り畳み自由エネルギーは、活性に有益であるがそうでなければタンパク質を不安定にする突然変異を許容することを可能にします。

有性生殖集団においては、その強健さが進化の可能性の高い隠れた遺伝的変異の蓄積につながる。^{[75] [76]}

堅牢性が可逆的である場合、進化可能性は高くなる可能性があり、進化容量により、ほとんどの状況では高い堅牢性とストレス時の低い堅牢性の間で切り替えることができます。^[77]

堅牢性の研究には多くのシステムが使用されてきた。in silicoモデルはプロモーター、^{[78] [79] 、} RNA二次構造、タンパク質格子モデル、または遺伝子ネットワークをモデル化するために使用されてきた。個々の遺伝子の実験システムには、シトクロムP450の酵素活性、^{[57] 、} β-ラクタマーゼ^[58] 、RNAポリメラーゼ^[13]、およびLacI ^[13]が含まれ、すべて使用されている。生物全体の堅牢性は、RNAウイルスの適応度、^{[10] 、}細菌の走化性、ショウジョウバエの適応度、^{[15] 、}体節極性ネットワーク、神経ネットワークと骨形成タンパク質勾配、C. elegansの適応度^[14]、外陰部の発達、および哺乳類の概日時計^[9]で調査されてきた。

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