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| エイリアス | RHOA、ARH12、ARHA、RHO12、RHOH12、rasホモログファミリーメンバーA、EDFAOB | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム: 165390; MGI : 1096342;ホモロジーン: 68986;ジーンカード：RHOA; OMA :RHOA - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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トランスフォーミングタンパク質RhoAは、 RasホモログファミリーメンバーA ( RhoA )としても知られ、ヒトではRHOA遺伝子によってコードされているGTPaseのRhoファミリーの小さなGTPase タンパク質です。[5] RhoA活性の効果はすべてがわかっているわけではありませんが、主に細胞骨格の調節、主にアクチンストレスファイバーの形成とアクチンミオシン収縮に関連しています。RhoAはいくつかのエフェクターに作用します。その中でも、 ROCK1 (Rho関連コイルドコイル含有タンパク質キナーゼ1) とDIAPH1 (Diaphanous Homologue 1、別名hDia1、マウスのmDia1のホモログ、ショウジョウバエではdiaphanous) が最もよく知られています。RhoAと他のRho GTPaseは、細胞分裂の調節とタイミングに関与するタンパク質ファミリーであるRasスーパーファミリーと呼ばれる、関連タンパク質のより大きなファミリーの一部です。 RhoA は最も古い Rho GTPase の 1 つで、15 億年前からゲノム内に相同体が存在しています。その結果、RhoA は進化の過程で出現した多くの細胞プロセスに何らかの形で関与しています。特に RhoA は、細胞骨格ダイナミクス、転写、細胞周期の進行、細胞変換の調節など、他の機能における重要な調節因子と見なされています。
構造
RhoAをコードする特定の遺伝子RHOAは3番染色体に位置し、4つのエクソンから構成されており[6] 、アテローム血栓性脳卒中の潜在的な危険因子としても関連付けられています。
他の GTPase と同様に、RhoA は GTPase ドメインのプライマリ シーケンスに Rho 挿入を提示します。RhoA には、追加のヘリカル サブドメインを持つ 4 つの挿入または削除サイトも含まれており、これらのサイトは、Rho ファミリーの多くの GTPase の特徴です。最も重要なのは、RhoA にスイッチ領域 (スイッチ I とスイッチ II) が 2 つ含まれていることです。これらのスイッチは、タンパク質の活性化または不活性化に続いて構造状態が変更されます。これらのスイッチは両方とも特徴的な折り畳みを持ち、RhoA コイル上の特定の領域に対応し、水素結合によって均一に安定化されます。スイッチ ドメインの構造は、 GDPまたはGTPのいずれかがRhoA に結合するかどうかに応じて変更されます。結合したヌクレオチドの性質と、その結果生じるスイッチ ドメインの構造変更によって、RhoA がパートナー タンパク質と結合するかどうかが決まります (以下を参照)。
Rho ファミリーのメンバーの主なタンパク質配列はほぼ同一で、N 末端には GTP 結合と加水分解をコードするタンパク質のほとんどが含まれています。RhoA の C 末端はプレニル化によって修飾され、GTPase を膜に固定します。これは、細胞の成長と細胞骨格の組織化における役割に不可欠です。GTP 加水分解の安定化と制御に関与する主要なアミノ酸は、RhoA で Gly14、Thr19、Phe30、および Gln63 として保存されています。
RhoAタンパク質の正しい局在はC末端に大きく依存しており、プレニル化の際にはプレニル基の固定が酵素の安定性、阻害、合成、増殖に不可欠である。RhoAは解離阻害剤（RhoGDI）によって隔離され、膜からタンパク質を除去しながら、下流の他のエフェクターとのさらなる相互作用を防ぐ。[7]
活性化メカニズム
RhoA は、不活性な GDP 結合型構造と活性な GTP 結合型構造の両方を獲得します。これらの状態は、GDPからGTPへの交換 (グアニンヌクレオチド交換因子と GTPase 活性化因子を介して同時に実施) を介して活性状態と不活性状態の間を交互に繰り返します。RhoA は主にグアニンヌクレオチド交換因子 (GEF) によってリン酸化を介して活性化されます。リン酸化の重複ネットワークが大きいため、多数の GEF が特定のシグナル伝達経路を有効にするために利用されます。これらの構造配置は、エフェクターおよびグアニン因子と相互作用して GTP の加水分解を安定化およびシグナル伝達できる相互作用部位を提供します。[8] RhoA および関連する GEF の活性化レベルは、それぞれ Rhotekin および変異 RhoA G17A ビーズを使用する RhoA および GEF プルダウンアッセイを使用して測定されます[9]
細胞プロセスへの参加
RhoA は主に、アクチン組織化、ミオシン収縮、細胞周期維持、細胞形態の極性化、細胞発達、転写制御などの活動に関与しています。
アクチン組織
RhoA は、アクチン重合、アクチンミオシン収縮、細胞接着、微小管ダイナミクスを介して、細胞の形状、極性、運動を調節するのに広く使用されています。さらに、RhoA は、焦点接着機構に見られる接着と分離のプロセスと同様に、移動する細胞の背面 (尾脚) で主に剥離を促進すると考えられています。RhoA によって制御されるシグナル伝達経路は、細胞膜受容体を焦点接着の形成とそれに続く関連するアクチンストレスファイバーの活性化に結び付けます。RhoA は、diaphanous 関連フォルミンの活性化を介してアクチン重合を直接刺激し、それによってアクチンモノマーをフィラメントに構造的に変化させます。ROCK キナーゼは、アクチンミオシンに基づく収縮を誘導し、ミオシンやその他のアクチン結合タンパク質の調節に関与する TAU と MAP2 をリン酸化して、細胞の移動と剥離を補助します。ROCK と Dia の協調作用は、細胞極性の調節と微小管の組織化に不可欠です。 RhoA は細胞外マトリックスの完全性と、上皮細胞の移動に必要な対応する細胞間接着 (主に接着体と密着結合) の喪失も制御します。シグナル伝達の仲介における RhoA の役割は、アクチンの重合によって小胞運動を調整し、表皮構造における組織極性の確立にも起因します。[10]アクチンフィラメント内の動きは、小胞の直線運動と連動して動くウェブを形成します。結果として、極性遺伝子に存在する変異は、RhoA が組織極性と細胞内指向運動に重要であることを示しています。
細胞の発達
RhoAは細胞発達に関わるプロセスに必要であり、その一部には伸長、背側閉鎖、骨形成、筋形成が含まれます。RhoA機能の喪失は、胚葉形成の失敗や細胞移動不能に起因することがよくあります。さらに、RhoAは、幹細胞のコミットメントと分化の全体的な機械的媒介プロセス内で仲介スイッチとして機能することが示されています。たとえば、ヒト間葉系幹細胞とそれらの脂肪細胞または骨細胞への分化は、RhoAが細胞の形状、シグナル伝達、細胞骨格の完全性に与える影響の直接的な結果です。細胞の形状は、RhoA活性と下流エフェクターROCK活性を駆動して幹細胞のコミットメントと細胞骨格の維持を制御する主要な機械的合図として機能します。[11]腫瘍の進行とアイデンティティを制御する トランスフォーミング成長因子（TGF）媒介経路も、RhoA依存性メカニズムであることがよく知られています。腫瘍抑制成長因子であるTGF-β1は、腫瘍形成における成長、分化、上皮細胞の形質転換を制御することが知られています。TGF-β1は成長を阻害する代わりに、上皮細胞内のRhoAを直接活性化し、その下流の標的であるp160を阻害します。その結果、活性化されたRhoA依存性経路はストレスファイバーの形成とそれに続く間葉系特性を誘導します。[12]
転写制御
活性化された RhoA は、さまざまな細胞因子を介して他のシグナル伝達経路の転写制御の調節にも関与しています。RhoA タンパク質は、活性化されると、三元複合体因子に依存しない転写を増強すると同時に、その後の細胞外シグナル活性を調節します。RhoA は、血清と三元因子を生成する三元複合体の形成における重要な構成要素である c-fos プロモーターの転写を調節するほか、血清、LPA、AIF4 誘導シグナル伝達経路を媒介することも示されています。[13] RhoA シグナル伝達とアクチン重合の調節は、転写 Sox9 活性を制御することによって Sox9 発現も調節します。Sox9 の発現と転写活性は、RhoA 活性の喪失と直接関連しており、RhoA が特定のタンパク質発現の転写制御にどのように関与しているかを示しています。[14]
細胞周期の維持
RhoA および Rho ファミリーの他のいくつかのメンバーは、細胞骨格および細胞分裂の調節に役割を果たすことが確認されています。RhoA は、主にサイクリン D1およびサイクリン依存性キナーゼ阻害剤 (p21 および p27) の発現の調節を通じて、G1 細胞周期の進行に極めて重要な役割を果たします。これらの調節経路はタンパク質キナーゼを活性化し、その後転写因子の活性を調節します。RhoA は、p53 非依存性転写メカニズムを介して正常細胞株および形質転換細胞株の p21 レベルを特異的に抑制し、p27 レベルはエフェクター Rho 関連キナーゼを使用して調節されます。細胞質分裂は、アクチンミオシンに基づく収縮によって定義されます。RhoA 依存性の透過性関連フォルミン (DRF) は、細胞質分裂中に分裂溝に局在し、ミオシン収縮環の部位で微小管とアクチン フィラメントを調整することで、局所的なアクチン重合を刺激します。 RhoA は、エフェクター結合の違いによって、他の関連 Ras ホモログ GTPase と区別されます。インテグリンは、細胞外マトリックスの組成やその他の関連因子に応じて RhoA の活性を調節できます。同様に、RhoA による PKN2 キナーゼ活性の刺激は、頂端接合部の形成と分解を通じて細胞間接着を制御します。[7] RhoA は、アクチン-ミオシン収縮性とストレスファイバー形成における独自の貢献で最もよく知られていますが、新しい研究では、膜の波打ち、ラメラ形成、膜ブレブ形成の媒介における重要な因子であることも特定されています。この活動の大部分は、乳がんの膜突起と連携して、細胞の移動中に細胞の先端で発生します。[15]
RhoA経路
分子は、NgR1、LINGO1、p75、TROY、その他の未知の受容体（CSPGなど）などのさまざまな受容体に作用し、RhoAを刺激します。RhoAはROCK（RhoAキナーゼ）を活性化し、これがLIMキナーゼを刺激し、次にコフィリンを阻害して、細胞のアクチン細胞骨格を効果的に再編成します。[5]ニューロンの場合、この経路の活性化は成長円錐の崩壊をもたらし、したがって神経経路と軸索の成長と修復を阻害します。この経路をそのさまざまな成分によって阻害すると、通常、再髄鞘形成がある程度改善されます。[16] [17] [18] [19] 全身虚血後、高圧酸素（少なくとも3ATA）は、Nogoタンパク質（レティキュロン4）に加えて、RhoAとその受容体Ng-Rのサブユニットの発現を部分的に抑制するようです。[20] MEMO1-RhoA-DIAPH1シグナル伝達経路は、細胞皮質におけるERBB2依存性の微小管安定化に重要な役割を果たしている。最近の研究では、RhoA-Rhoキナーゼシグナル伝達がトロンビン誘発性脳障害を媒介することが示されている。[21]
p75NTRはアクチン組み立ての調節因子として働く。RasホモログファミリーメンバーA（RhoA）はアクチン細胞骨格を硬くし、成長円錐の可動性を制限し、発達中の神経系におけるニューロンの伸長を阻害する。リガンド結合のないp75NTRはRhoAを活性化し、アクチン組み立てを制限しますが、 p75NTRに結合するニューロトロフィンはRhoAを不活性化し、アクチン組み立てを促進することができます。[22] p75NTRはRho GDP解離阻害剤（RhoGDI）と関連し、RhoGDIはRhoAと関連します。Nogoとの相互作用はp75NTRとRhoGDIの関連を強化することができます。p75NTRに結合するニューロトロフィンはRhoGDIとp75NTRの関連を阻害し、それによってRhoAの放出を抑制し、成長円錐の伸長を促進します（RhoAアクチン抑制を阻害します）。[23]
インタラクション
RHOA は以下と相互作用することが示されています:
- ARHGAP1、[24] [25] [26] [27]
- ARHGAP5、[28]
- アルギディア、[29] [30] [31] [32] [33]
- ARHGEF11 , [34]
- ARHGEF12 , [35]
- ARHGEF3 , [36]
- 国際情報通信技術協会[37] [38]
- DGKQ、[39]
- DIAPH1、[37]
- ゲフト、[40]
- ITPR1、[37] [41]
- KCNA2、[42]
- KTN1、[43] [44] [45]
- MAP3K1、[46] [47] [48]
- PKN2、[49] [50] [51]
- PLCG1 , [52]
- ホスホリパーゼD1、[53] [54]
- プロテインキナーゼN1、[37] [50] [55]
- RAP1GDS1、[56]
- RICS、[57] [58]
- ロック1、[59] [60]
- TRIO、[61] および
- TRPC1 . [41]
臨床的意義
癌
RhoA の過剰発現は多くの悪性腫瘍で見られることから、がんシグナル伝達カスケードに大きく関与していることから、RhoA の活性はいくつかのがん治療に関係していると考えられています。血清応答因子 (SRF) は前立腺がん細胞でアンドロゲン受容体を媒介することが知られており、前立腺の良性と悪性の区別や悪性疾患の特定などさまざまな役割を果たしています。RhoA はこれらの SRF 遺伝子のアンドロゲン応答性を媒介します。その結果、RhoA を阻害すると SRF 遺伝子のアンドロゲン調節が妨げられることが示されています。実際に、RhoA の発現は悪性前立腺がん細胞では良性前立腺細胞よりも著しく高く、RhoA 発現の上昇は致死率の上昇と悪性増殖に関連しています。一方、RhoA をサイレンシングすると、アンドロゲン調節細胞生存率が低下し、前立腺がん細胞の移動が阻害されました。[62]
RhoAは胃がん細胞でも過剰に活性化していることが分かっており、その結果、RhoA活性の抑制は、RhoA-哺乳類Diaphanous 1経路のダウンレギュレーションを介して胃がん細胞の増殖表現型を部分的に逆転させた。[63] ドキソルビシンは、化学療法でも使用されている非常に有望な抗がん剤として頻繁に言及されているが、ほぼすべての化学療法薬と同様に、薬剤耐性の問題が残っている。この耐性を最小限に抑えるか延期することは、腫瘍を根絶するために必要な用量であり、それによって薬剤の毒性を減少させる。その後のRhoA発現の減少は、ドキソルビシンに対する感受性の増加と、特定の細胞におけるドキソルビシン耐性の完全な逆転にも関連しており、これは、抗がん活性の一貫した指標としてのRhoAの回復力を示している。 RhoAは腫瘍抑制活性を促進するだけでなく、癌機能に関連した薬剤の有効性にも本質的な影響を及ぼし、将来の研究では遺伝子治療プロトコルに応用される可能性がある。[64]
RhoA のタンパク質発現は、精巣腫瘍組織の方が非腫瘍組織よりも有意に高いことが確認されています。RhoA、ROCK-I、ROCK-II、Rac1、および Cdc42 のタンパク質発現は、より進行したステージの腫瘍の方がより高く、上部尿路癌におけるリンパ転移および浸潤の増加と一致しています。RhoA および RhoC タンパク質は両方とも、乳癌の浸潤挙動の促進に関連する Rho GTPase の重要な部分を構成していますが、これらの個々のメンバーに特定の機能を割り当てることは困難でした。私たちは、安定したレトロウイルスRNA 干渉アプローチを使用して、RhoA または RhoC の発現のいずれかを欠く浸潤性乳癌細胞 (SUM-159 細胞) を生成しました。これらの細胞を分析することで、RhoA が浸潤を阻害し、RhoC が浸潤を促進することを推測できました。意外にも、この分析では、RhoAとRhoCの発現と活性化の両方のレベルでの補償関係、およびRhoAとRac1の活性化の相互関係も明らかになりました。慢性骨髄性白血病（CML）は、骨髄細胞が正常に機能するのを妨げる幹細胞疾患であり、アクチンの重合に関連しています。RhoAなどのシグナル伝達タンパク質は、アクチンの重合を制御します。正常な好中球と影響を受けた好中球の間で示されるタンパク質の違いにより、RhoAが重要な要素となっています。さらに実験を進めると、RhoA阻害経路がCML細胞の全体的な増殖を防ぐことも示されています。その結果、RhoAはCMLを治療するための遺伝子治療技術における治療ターゲットとして大きな可能性を秘めています。[65]したがって、癌細胞表現型の増殖におけるRhoAの役割は、標的癌治療薬や医薬品の開発に応用できる重要な用途です。
医薬品の応用
2012 年 6 月、シンシナティ小児病院の研究者らは、「ロシン」という新しい薬剤候補を合成しました。この薬剤は、がんの増殖を抑制し、神経細胞の再生を促進することを目的としています。この阻害剤は、がんに関連する細胞の成長を防ぐために、Rho GTPase を特に標的としています。乳がん細胞でテストしたところ、ロシンは用量依存的に成長と乳腺球の成長を抑制し、RhoA の標的として機能しながら、同時に正常な細胞プロセスと正常な乳房細胞の完全性を維持しました。これらの有望な結果は、RhoA を標的とすることで乳がんの増殖を防ぐロシンの一般的な有効性を示しています。[66]
喘息や糖尿病の治療薬の候補
RhoA の生理機能は、喘息と糖尿病の両方で症状として現れる細胞の収縮と移動に関連しています (気流制限と過敏性、脱感作など)。喘息における RhoA と Rho キナーゼの病態生理学的重複により、RhoA と Rho キナーゼは両方とも、喘息の代替治療法を開発するための薬理学的研究の有望な新しいターゲット分子となっています。[67] RhoA と Rho キナーゼのメカニズムは、1 型および 2 型糖尿病の動物におけるターゲットの発現がアップレギュレーションされているため、糖尿病に関連しています。この経路を阻害すると、糖尿病合併症の病理学的変化が予防および改善され、RhoA 経路が糖尿病治療における治療開発の有望なターゲットであることを示しています[68]
参考文献
- ^ abc GRCh38: Ensembl リリース 89: ENSG00000067560 – Ensembl、2017 年 5 月
- ^ abc GRCm38: Ensembl リリース 89: ENSMUSG00000007815 – Ensembl、2017 年 5 月
- ^ 「Human PubMed Reference:」。国立生物工学情報センター、米国国立医学図書館。
- ^ 「マウス PubMed リファレンス:」。国立生物工学情報センター、米国国立医学図書館。
- ^ ab Kiss C, Li J, Szeles A, Gizatullin RZ, Kashuba VI, Lushnikova T, et al. (1997). 「in situ ハイブリダイゼーションおよび体細胞ハイブリッドによるヒト染色体バンド 3p21.3 への ARHA および GPX1 遺伝子の割り当て」.細胞遺伝学および細胞遺伝学. 79 (3–4): 228–30. doi :10.1159/000134729. PMID 9605859.
- ^ Oliyarnyk O、Renner W、Paulweber B、Wascher TC (2005 年 4 月)。「スタチン治療に対する反応の個人差は、ヒト RhoA 遺伝子の変異では説明できない」。生化学 遺伝学。43 (3–4): 143–8。doi : 10.1007 /s10528-005-1507-0。PMID 15932062。S2CID 11149758 。
- ^ ab Wheeler AP、Ridley AJ (2004 年 11 月)。「なぜ 3 つの Rho タンパク質が必要なのか? RhoA、RhoB、RhoC、および細胞運動性」。実験細胞研究。301 (1): 43–9。doi :10.1016/ j.yexcr.2004.08.012。PMID 15501444 。
- ^ 伊原 功、村口 聡、加藤 正之、清水 孝文、白川 正之、黒田 聡、他 (1998 年 4 月)。「GTP 類似体と複合体を形成した優性活性型のヒト RhoA の結晶構造」。The Journal of Biological Chemistry 273 ( 16): 9656–66。doi : 10.1074/ jbc.273.16.9656。PMID 9545299。
- ^ Sajib MS、Zahra FT、Akwii RG、Mikelis CM (2021)。「プルダウンアッセイによるRho GEFおよびRhoA活性化の同定」。創傷再生。分子生物学の方法。第2193巻。pp.97–109。doi ： 10.1007 / 978-1-0716-0845-6_10。ISBN 978-1-0716-0844-9. PMID 32808262。
- ^ Strutt DI 、 Weber U、Mlodzik M (1997 年 5 月)。「 組織極性とFrizzledシグナル伝達における RhoA の役割」。Nature。387 ( 6630): 292–5。Bibcode : 1997Natur.387..292S。doi :10.1038/387292a0。PMID 9153394。S2CID 4344860。
- ^ McBeath R、Pirone DM、Nelson CM、 Bhadriraju K 、 Chen CS (2004 年 4 月)。「細胞の形状、細胞骨格の張力、および RhoA が幹細胞の系統のコミットメントを制御する」。Developmental Cell。6 ( 4 ): 483–95。doi : 10.1016/S1534-5807(04)00075-9。PMID 15068789。
- ^ Bhowmick NA、Ghiassi M、Bakin A、Aakre M、Lundquist CA、Engel ME、他。 (2001 年 1 月)。 「トランスフォーミング成長因子ベータ 1 は、RhoA 依存性メカニズムを通じて上皮から間葉への分化転換を媒介します。」細胞の分子生物学。12 (1): 27–36。土井：10.1091/mbc.12.1.27。PMC 30565。PMID 11160820。
- ^ Hill CS、Wynne J 、Treisman R (1995 年 6 月)。「Rho ファミリー GTPase RhoA、Rac1、および CDC42H は SRF による転写活性化を制御する」 。Cell。81 ( 7 ): 1159–70。doi : 10.1016 /S0092-8674(05) 80020-0。PMID 7600583。S2CID 16243409 。
- ^ Kumar D, Lassar AB (2009 年 8 月). 「軟骨細胞における Sox9 の転写活性は RhoA シグナル伝達とアクチン重合によって制御される」.分子細胞生物学. 29 (15): 4262–73. doi :10.1128/MCB.01779-08. PMC 2715793. PMID 19470758 .
- ^ O'Connor K, Chen M (2013). 「腫瘍細胞の移動と浸潤におけるRhoAの動的機能」。Small GTPases . 4 (3): 141–7. doi : 10.4161/sgtp.25131. PMC 3976970. PMID 24025634.
- ^ Yiu G, He Z (2006年8月). 「グリア細胞によるCNS軸索再生の阻害」. Nature Reviews. Neuroscience . 7 (8): 617–27. doi :10.1038/nrn1956. PMC 2693386. PMID 16858390 .
- ^ Bradbury EJ、McMahon SB （2006年8月）。「脊髄修復戦略：なぜ効果があるのか？」Nature Reviews 。神経科学。7 （8）：644–53。doi ：10.1038/nrn1964。PMID 16858392。S2CID 11890502 。
- ^ Karnezis T、Mandemakers W、McQualter JL、Zheng B 、 Ho PP、Jordan KA、他 (2004 年 7 月)。「神経突起伸展阻害因子 Nogo A は自己免疫性脱髄に関与している」。Nature Neuroscience。7 ( 7 ) : 736–44。doi :10.1038/nn1261。PMID 15184901。S2CID 9613584。
- ^ Bregman BS、Kunkel-Bagden E、Schnell L、Dai HN、Gao D、Schwab ME (1995 年 11 月)。「神経突起成長阻害剤に対する抗体による脊髄損傷からの回復」。Nature。378 ( 6556 ) : 498–501。Bibcode : 1995Natur.378..498B。doi : 10.1038 /378498a0。PMID 7477407。S2CID 4352534。
- ^ Zhou C、Li Y、Nanda A、Zhang JH (2003 年 9 月)。「HBO は 、全虚血後の大脳皮質における Nogo-A、Ng-R、または RhoA の発現を抑制する」。生化学および生物物理学的研究通信。309 (2): 368–76。doi :10.1016/ j.bbrc.2003.08.006。PMID 12951059 。
- ^ Han X, Lan X, Li Q, Gao Y, Zhu W, Cheng T, et al. (2016年6月). 「プロスタグランジンE2受容体EP3の阻害はトロンビン誘発性脳損傷を軽減する」. Journal of Cerebral Blood Flow and Metabolism . 36 (6): 1059–74. doi :10.1177/0271678X15606462. PMC 4908617. PMID 26661165 .
- ^ Yamashita T, Tucker KL, Barde YA (1999年11月). 「ニューロトロフィンのp75受容体への結合はRho活性と軸索伸長を調節する」Neuron . 24 (3): 585–93. doi : 10.1016/s0896-6273(00)81114-9 . PMID 10595511.
- ^ Yamashita T, Tohyama M (2003年5月). 「p75受容体はRho-GDIからRhoを放出する置換因子として機能する」. Nature Neuroscience . 6 (5): 461–7. doi :10.1038/nn1045. PMID 12692556. S2CID 10865814.
- ^ Rual JF, Venkatesan K, Hao T, Hirozane-Kishikawa T, Dricot A, Li N, et al. (2005年10月). 「ヒトタンパク質間相互作用ネットワークのプロテオームスケールマップに向けて」. Nature . 437 (7062): 1173–8. Bibcode :2005Natur.437.1173R. doi :10.1038/nature04209. PMID 16189514. S2CID 4427026.
- ^ Zhang B、Zheng Y (1998 年 4 月)。「GTPase 活性化タンパク質 p190、p50RhoGAP、Bcr、および 3BP-1 による RhoA GTP 加水分解の調節」。生化学。37 ( 15 ): 5249–57。doi :10.1021/bi9718447。PMID 9548756 。
- ^ Li R、Zhang B、Zheng Y (1997 年 12 月)。「Rho GTPase と p190 の GTPase 活性化ドメインとの相互作用に必要な構造決定因子」。The Journal of Biological Chemistry。272 ( 52): 32830–5。doi : 10.1074/ jbc.272.52.32830。PMID 9407060。
- ^ Zhang B、Chernoff J、Zheng Y (1998 年4 月)。「Rac1 と GTPase 活性化タンパク質および推定エフェクターとの相互作用。Cdc42 および RhoA との比較」。The Journal of Biological Chemistry。273 ( 15): 8776–82。doi : 10.1074 /jbc.273.15.8776。PMID 9535855。
- ^ Wennerberg K, Forget MA, Ellerbroek SM, Arthur WT, Burridge K, Settleman J, et al. (2003年7月). 「Rndタンパク質はp190 RhoGAPを活性化することでRhoA拮抗薬として機能する」Current Biology . 13 (13): 1106–15. doi :10.1016/s0960-9822(03)00418-4. PMC 6918695 . PMID 12842009.
- ^ Ewing RM、Chu P、Elisma F、Li H、Taylor P、Climie S、et al. (2007)。「質量分析法によるヒトタンパク質間相互作用の大規模マッピング」。分子システム 生物学。3 (1) : 89。doi :10.1038/msb4100134。PMC 1847948。PMID 17353931。
- ^ Gajate C, Mollinedo F (2005 年 3 月). 「細胞骨格を介した細胞死受容体と脂質ラフト内のリガンド濃度が癌化学療法におけるアポトーシス促進クラスターを形成する」. The Journal of Biological Chemistry . 280 (12): 11641–7. doi : 10.1074/jbc.M411781200 . PMID 15659383.
- ^ Michaelson D、Silletti J、Murphy G、D'Eustachio P、Rush M、Philips MR (2001 年 1 月)。「生細胞における Rho GTPase の異なる局在: 超可変領域と RhoGDI 結合による制御」。The Journal of Cell Biology。152 ( 1): 111–26。doi :10.1083 / jcb.152.1.111。PMC 2193662。PMID 11149925。
- ^ Gorvel JP、Chang TC、Boretto J、Azuma T、Chavrier P (1998 年 1 月)。「D4/LyGDI と RhoGDI の異なる特性: リン酸化と rho GTPase 選択性」。FEBS Letters。422 ( 2 ) : 269–73。doi :10.1016/s0014-5793(98)00020-9。PMID 9490022。S2CID 10817327 。
- ^ Fauré J、Dagher MC (2001 年 5 月)。「Rho GTPase と Rho GDP 解離阻害剤 (Rho-GDI) の相互作用」。Biochimie . 83 ( 5): 409–14. doi :10.1016/s0300-9084(01)01263-9. PMID 11368848。
- ^ Rümenapp U、Blomquist A、Schwörer G、Schablowski H、Psoma A、Jakobs KH (1999 年 10 月)。「KIAA0380 (dbl ファミリー メンバー) による Rho 特異的結合およびグアニンヌクレオチド交換触媒」。FEBS Letters。459 ( 3 ) : 313–8。doi :10.1016/s0014-5793(99)01270-3。PMID 10526156。S2CID 8529412 。
- ^ Suzuki N, Nakamura S, Mano H, Kozasa T (2003年1月). 「Galpha 12はチロシンリン酸化白血病関連RhoGEFを介してRho GTPaseを活性化する」. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America . 100 (2): 733–8. Bibcode :2003PNAS..100..733S. doi : 10.1073/pnas.0234057100 . PMC 141065 . PMID 12515866.
- ^ Arthur WT、Ellerbroek SM、Der CJ、 Burridge K、Wennerberg K (2002 年 11 月)。「XPLN は RhoA と RhoB のグアニンヌクレオチド交換因子だが、RhoC には作用しない」。The Journal of Biological Chemistry。277 (45): 42964–72。doi : 10.1074/ jbc.M207401200。PMID 12221096。
- ^ abcd Riento K, Guasch RM, Garg R, Jin B, Ridley AJ (2003 年 6 月). 「RhoE は ROCK I に結合し、下流のシグナル伝達を阻害する」.分子細胞生物学. 23 (12): 4219–29. doi :10.1128/mcb.23.12.4219-4229.2003. PMC 156133. PMID 12773565 .
- ^ マドゥール P、古屋敷 T、リード T、石崎 T、渡辺 G、森井 N、成宮 S (1995 年 12 月)。 「GTP 結合型の rho および rac の新しいパートナー」。FEBS レター。377 (2): 243-8.土井：10.1016/0014-5793(95)01351-2。PMID 8543060。S2CID 39746553 。
- ^ Houssa B、de Widt J、Kranenburg O、Moolenaar WH、van Blitterswijk WJ (1999 年 3 月)。「ジアシルグリセロールキナーゼシータは活性 RhoA に結合し、その活性 RhoA によって負に制御される」。The Journal of Biological Chemistry。274 ( 11): 6820–2。doi : 10.1074/jbc.274.11.6820。PMID 10066731。
- ^ Lutz S、Freichel-Blomquist A、Rümenapp U、Schmidt M、Jakobs KH、Wieland T (2004 年 5 月)。「p63RhoGEF と GEFT は、同じ遺伝子によってコード化された Rho 特異的グアニンヌクレオチド交換因子です」。Naunyn -Schmiedeberg 's Archives of Pharmacology。369 ( 5): 540–6。doi : 10.1007 /s00210-004-0926-5。PMID 15069594。S2CID 19812449 。
- ^ ab Mehta D、Ahmmed GU、Paria BC、Holinstat M、Voyno-Yasenetskaya T、Tiruppathi C、他 (2003 年 8 月)。「RhoA とイノシトール 1,4,5-トリスリン酸受容体および一過性受容体電位チャネル 1 との相互作用により Ca2+ 流入が制御される。内皮透過性増加のシグナル伝達における役割」。The Journal of Biological Chemistry。278 ( 35): 33492–500。doi : 10.1074/jbc.M302401200。PMID 12766172。
- ^ Cachero TG、Morielli AD、 Peralta EG（1998年6月）。「小さなGTP結合タンパク質RhoAは遅延整流カリウムチャネルを制御する」。Cell。93 （ 6）：1077–85。doi ： 10.1016 / s0092-8674（00）81212- x。PMID 9635436。S2CID 13943167 。
- ^ Neudauer CL、Joberty G、Macara IG (2001 年1 月)。「PIST: rho ファミリー GTPase TC10 の新規 PDZ/コイルドコイルドメイン結合パートナー」。生化学および生物物理学的研究通信。280 (2): 541–7。doi : 10.1006 /bbrc.2000.4160。PMID 11162552 。
- ^堀田 功、田中 功、美野 明、河野 秀、高井 勇 (1996 年 8 月)。「Rho ファミリーの小型 G タンパク質とキネシンモーターのアンカータンパク質であるキネクチンとの相互作用」。生化学および生物物理学的研究通信。225 (1): 69–74。doi :10.1006/bbrc.1996.1132。PMID 8769096 。
- ^ Vignal E、Blangy A、Martin M、Gauthier-Rouvière C、Fort P (2001 年 12 月)。「キネクチンは RhoG 微小管依存性細胞活性の重要なエフェクターです」。分子 細胞生物学。21 (23): 8022–34。doi : 10.1128 /MCB.21.23.8022-8034.2001。PMC 99969。PMID 11689693。
- ^ Gallagher ED、Gutowski S、 Sternweis PC、 Cobb MH (2004 年 1 月)。「RhoA は MEKK1 のアミノ末端に結合し、そのキナーゼ活性を制御する」。The Journal of Biological Chemistry。279 ( 3): 1872–7。doi : 10.1074/jbc.M309525200。PMID 14581471 。
- ^ Christerson LB、Gallagher E、Vanderbilt CA、Whitehurst AW、Wells C、Kazempour R、他 (2002 年 8 月)。「p115 Rho GTPase 活性化タンパク質は MEKK1 と相互作用する」。Journal of Cellular Physiology。192 ( 2 ) : 200–8。doi :10.1002/jcp.10125。PMID 12115726。S2CID 33717402。
- ^ Pearlman A、Loke J、Le Caignec C、White S、Chin L、Friedman A、他 (2010 年 12 月)。「MAP3K1 の変異は 46,XY の性分化障害を引き起こし、ヒトの精巣決定における共通のシグナル伝達経路に関係している」。American Journal of Human Genetics。87 ( 6 ): 898–904。doi :10.1016/j.ajhg.2010.11.003。PMC 2997363。PMID 21129722。
- ^ Quilliam LA、Lambert QT、Mickelson-Young LA、Westwick JK、Sparks AB、Kay BK、他 (1996 年 11 月)。「SH3 結合タンパク質であり、Rho タンパク質シグナル伝達の潜在的エフェクターである NCK 関連キナーゼ PRK2 の単離」。The Journal of Biological Chemistry。271 ( 46): 28772–6。doi : 10.1074 /jbc.271.46.28772。PMID 8910519 。
- ^ ab Flynn P、Mellor H、Palmer R、Panayotou G、Parker PJ (1998 年 1 月)。「PRK1 と RhoA の多重相互作用。Hr1 繰り返しモチーフの機能割り当て」。The Journal of Biological Chemistry。273 ( 5): 2698–705。doi : 10.1074/ jbc.273.5.2698。PMID 9446575 。
- ^ Gebbink MF、Kranenburg O、Poland M、van Horck FP、Houssa B、Moolenaar WH (1997 年 6 月)。「新規の推定 Rho 特異的 GDP/GTP 交換因子および RhoA 結合タンパク質の同定: 神経形態の制御」。The Journal of Cell Biology。137 ( 7): 1603–13。doi : 10.1083 /jcb.137.7.1603。PMC 2137826。PMID 9199174。
- ^ Thodeti CK、Massoumi R、Bindslev L 、 Sjölander A (2002 年 7 月)。「ロイコトリエン D4 は、腸管上皮細胞における活性 RhoA とホスホリパーゼ C-γ1 の結合を誘導する」。The Biochemical Journal。365 ( Pt 1 ): 157–63。doi :10.1042/BJ20020248。PMC 1222665。PMID 12071848。
- ^ Genth H、Schmidt M、Gerhard R、Aktories K、Just I (2003 年 2 月)。「ADP リボシル化 RhoA によるホスホリパーゼ D1 の活性化」。生化学および生物物理学的研究通信。302 (1): 127–32。doi : 10.1016 /s0006-291x(03)00112-8。PMID 12593858 。
- ^ Cai S 、Exton JH (2001年5 月) 。「RhoA に対するホスホリパーゼ D1 の相互作用部位の決定」。The Biochemical Journal。355 ( Pt 3): 779–85。doi :10.1042/bj3550779。PMC 1221795。PMID 11311142。
- ^ Alberts AS、Bouquin N、Johnston LH、Treisman R (1998 年 4 月)。「RhoA 結合タンパク質の分析により、ヘテロ三量体 G タンパク質ベータサブユニットと酵母応答調節タンパク質 Skn7 に保存されている相互作用ドメインが明らかになりました」。The Journal of Biological Chemistry。273 ( 15): 8616–22。doi : 10.1074/jbc.273.15.8616。PMID 9535835 。
- ^ Vikis HG、Stewart S、Guan KL (2002 年 4 月)。「SmgGDS は異なる Ras アイソフォームに対して異なる結合および交換活性を示す」。Oncogene . 21 (15): 2425–32. doi : 10.1038/sj.onc.1205306 . PMID 11948427。
- ^ Nakazawa T, Watabe AM, Tezuka T, Yoshida Y, Yokoyama K, Umemori H, et al. (2003年7月). 「p250GAPは、RhoファミリーGTPaseの脳に豊富に含まれる新規GTPase活性化タンパク質であり、N-メチル-d-アスパラギン酸受容体シグナル伝達に関与している」。Molecular Biology of the Cell . 14 (7): 2921–34. doi :10.1091/mbc.E02-09-0623. PMC 165687. PMID 12857875 .
- ^ Nakamura T, Komiya M, Sone K, Hirose E, Gotoh N, Morii H, et al. (2002年12月). 「RhoファミリーのGTPase活性化タンパク質であるGritは、TrkA受容体、N-Shc、CrkL/Crkアダプター分子との関連を通じて神経突起伸長を制御する」. Molecular and Cellular Biology . 22 (24): 8721–34. doi :10.1128/mcb.22.24.8721-8734.2002. PMC 139861. PMID 12446789.
- ^ Leung T、Chen XQ、Manser E、Lim L (1996 年 10 月)。「p160 RhoA 結合キナーゼ ROK アルファはキナーゼファミリーのメンバーであり、細胞骨格の再編成に関与しています」。分子細胞生物学。16 (10): 5313–27。doi :10.1128/mcb.16.10.5313。PMC 231530。PMID 8816443 。
- ^ Fujisawa K, Fujita A, Ishizaki T, Saito Y, Narumiya S (1996 年 9 月). 「Rho 関連コイルドコイル含有タンパク質キナーゼ p160ROCK の Rho 結合ドメインの同定」. The Journal of Biological Chemistry . 271 (38): 23022–8. doi : 10.1074/jbc.271.38.23022 . PMID 8798490.
- ^ Medley QG、Serra-Pagès C、Iannotti E、Seipel K、Tang M、O'Brien SP、Streuli M (2000 年 11 月)。「トリオグアニンヌクレオチド交換因子は RhoA の標的です。RhoA のトリオ免疫グロブリン様ドメインへの結合」。The Journal of Biological Chemistry。275 ( 46): 36116–23。doi : 10.1074/ jbc.M003775200。PMID 10948190。
- ^ Schmidt LJ、Duncan K、Yadav N、 Regan KM、Verone AR、Lohse CM、他 (2012 年 5 月)。「前立腺がん細胞における臨床的に関連するアンドロゲン作用のメディエーターとしての RhoA」。分子内分泌 学。26 ( 5): 716–35。doi :10.1210/me.2011-1130。PMC 3355556。PMID 22456196。
- ^ Zhang S, Tang Q, Xu F, Xue Y, Zhen Z, Deng Y, et al. (2009年4月). 「RhoAは複数のINK4ファミリー腫瘍抑制因子の調節により胃癌細胞のG1-S進行を制御する」. Molecular Cancer Research . 7 (4): 570–80. doi : 10.1158/1541-7786.MCR-08-0248 . PMID 19372585.
- ^ ドゥブリエ S、リガンティ C、ヴォエナ C、コスタマーニャ C、アルディエリ E、ペスカルモナ G、他。 （2008年10月）。 「RhoA サイレンシングは、ヒト結腸癌細胞のドキソルビシンに対する耐性を回復します。」分子癌研究。6 (10): 1607–20。土井: 10.1158/1541-7786.MCR-08-0251。PMID 18922976。
- ^ Molli PR、Pradhan MB、Advani SH、Naik NR（2012年3月） 。「RhoA：慢性骨髄性白血病の治療標的」。分子がん 。11 （ 1）：16。doi ：10.1186 / 1476-4598-11-16。PMC 3353160。PMID 22443473。
- ^ Shang X、Marchioni F、Sipes N、Evelyn CR、Jerabek-Willemsen M、Duhr S、他 (2012 年 6 月)。「RhoA サブファミリー Rho GTPase を標的とする小分子阻害剤の合理的設計」。化学と 生物学。19 (6): 699–710。doi :10.1016/ j.chembiol.2012.05.009。PMC 3383629。PMID 22726684。
- ^ Kume H (2008). 「喘息の治療標的としてのRhoA/Rhoキナーゼ」Current Medicinal Chemistry . 15 (27): 2876–85. doi :10.2174/092986708786242831. PMID 18991642.
- ^ Zhou H, Li YJ (2010年9月). 「RhoA/Rhoキナーゼ：糖尿病合併症の新たな治療標的」.中国医学雑誌. 123 (17): 2461–6. PMID 21034566.
さらに読む
- Ramakers GJ (2002 年 4月) 。「 Rho タンパク質、精神遅滞、認知の細胞基盤」。Trends in Neurosciences。25 ( 4 ): 191–9。doi :10.1016/S0166-2236(00)02118-4。PMID 11998687。S2CID 13941716 。
- Chang ZF、Lee HH (2006 年 3 月)。「ホルボールエステル誘導性アポトーシスにおける RhoA シグナル伝達」。Journal of Biomedical Science。13 ( 2): 173–80。doi : 10.1007 /s11373-005-9056-4。PMID 16496227 。
