シャルコー・マリー・トゥース病

シャルコー・マリー・トゥース病
その他の名前	シャルコー・マリー・トゥース神経障害、腓骨筋萎縮症、デジュリーヌ・ソッタス症候群
シャルコー・マリー・トゥース病患者の足：筋肉の不足、ハイアーチ、および爪先は、この遺伝性疾患の兆候です。
発音	[アコ マイ トゥːθ]
専門	神経学、足病学、整形外科、理学療法およびリハビリテーション
症状	よく見られる症状：高アーチ足、ハンマートゥ、足垂れ、ハイステップ歩行、下肢、腕、手の筋力低下、硬直、筋萎縮、腱反射の低下。ときに見られる症状：扁平アーチ足、脊椎変形。[1] [2]
通常の発症	幼少期～成人初期
間隔	生涯
原因	家族歴（遺伝学）
リスク要因	家族歴（遺伝学）
診断方法	遺伝子検査、神経伝導検査、筋電図（EMG）
鑑別診断	筋ジストロフィー
処理	機能維持のための管理
予後	プログレッシブ
頻度	有病率: 2,500人に1人[3] [4]

シャルコー・マリー・トゥース病（CMT）は、末梢神経系の遺伝性運動感覚神経障害であり、体のさまざまな部分の筋組織と触覚の進行性喪失を特徴とする。この病気は最も一般的な遺伝性神経疾患であり、約2,500人に1人が罹患している。^{[5] [6]}この病気は、古典的な記述者であるフランス人のジャン＝マルタン・シャルコー（1825年 - 1893年）、その弟子ピエール・マリー（1853年 - 1940年）、^[7]およびイギリス人のハワード・ヘンリー・トゥース（1856年 - 1925年）にちなんで名付けられている。^{[8] [9]}

治療法は知られていない。ケアは機能維持に重点が置かれる。CMTは以前は筋ジストロフィーのサブタイプに分類されていた。^[5]

CMT の症状は、通常、幼少期または成人期初期に始まりますが、それ以降に始まることもあります。30 代前半または 40 代前半まで症状が現れない人もいます。通常、初期症状は、病気の進行初期に足の垂れ下がりまたはハイアーチになります。これは、つま先が常に曲がっているハンマートゥを伴うことがあります。脚の下部の筋肉組織の萎縮により、「コウノトリの脚」または「逆さまのシャンパンボトル」のような外観になることがあります。病気が進行するにつれて、多くの人に手と前腕の衰弱が起こります。^[10]

足のアーチが高い（凹足）または足のアーチが扁平な（扁平足）は、この疾患と典型的に関連付けられている。^[11]足、足首、脚、および手、手首、腕の触覚の喪失は、この疾患の様々なタイプで起こる。早期発症型と後期発症型では、病気が活性化すると障害を引き起こす可能性がある、断続的な痛みを伴う痙攣性筋収縮がみられる。手足の感覚神経と固有受容神経は損傷を受けることが多いが、無髄痛覚神経は無傷のままである。罹患した手や手足を使いすぎると、しびれ、痙攣、痛みを伴うけいれんなどの症状が活性化することがある。^[10]

症状と病気の進行は様々です。不随意の歯ぎしりや目を細めることはよく見られますが、患者本人が気づかないことが多いです。呼吸、聴覚、視覚、首や肩の筋肉が影響を受ける場合もあります。脊柱側弯症は一般的で、猫背や身長の低下を引き起こします。股関節窩が変形することもあります。胃腸障害は CMT の一部となることがあり、^{[12] [13]}、咀嚼、嚥下、発話の困難 (声帯の萎縮による) も伴います。^[14]筋肉が衰えると震えが生じることがあります。妊娠はCMT を悪化させることが知られていますが、重度の精神的ストレスも CMT を悪化させます。CMT 患者は、二次的な損傷からの回復時など、長期間の不動状態を避ける必要があります。長期間の不動状態は CMT の症状を大幅に加速させる可能性があるためです。^[15]

姿勢の変化、骨格の変形、筋肉の疲労、けいれんによる痛みは、CMT 患者によく見られます。理学療法、手術、矯正器具や補助器具によって痛みを軽減または治療できます。他の治療法で痛みが軽減されない場合は、鎮痛剤も必要になることがあります。 ^[16] 神経障害性疼痛はCMT の症状であることが多いですが、CMT の他の症状と同様に、その存在と重症度は症例によって異なります。人によっては、痛みが重篤から重篤になり、日常生活に支障をきたすことがあります。ただし、CMT 患者全員が痛みを経験するわけではありません。神経障害性疼痛が CMT の症状として現れる場合、それは他の末梢神経障害、帯状疱疹後神経痛、複合性局所疼痛症候群などの疾患で見られるものと同等です。^[17]

CMTの非定型的な症状は、脚の筋肉、特にふくらはぎの筋肉の肥大につながることもあります。^[18]この肥大型のCMTは、筋肉が直接肥大することによって起こるのではなく、脂肪組織が脚の筋肉に入り込むことで脚が偽肥大することによって起こります。 ^{[19] [20] [21]}

シャルコー・マリー・トゥース病は、神経タンパク質の欠陥を引き起こす遺伝子変異によって引き起こされます。神経信号は、ミエリン鞘に巻かれた軸索によって伝導されます。CMTの変異のほとんどはミエリン鞘に影響しますが、軸索に影響を及ぼすものもあります。^[22]

17番染色体

CMTの最も一般的な原因（症例の70～80％）は、PMP22遺伝子を含む17番染色体短腕上の大きな領域の重複である。^[23]

染色体1

いくつかの変異は、ミトコンドリアタンパク質をコードする染色体1の遺伝子MFN2に影響を与えます。変異したMFN2はミトコンドリアに大きな塊、つまり血栓を形成し、それが軸索を通ってシナプスまで移動できなくなります。これによりシナプスが機能しなくなります。^[24]

CMTは異質な疾患であり、それに関連する変異は多くの異なる遺伝子で発生する可能性があります。^[25]影響を受ける遺伝子に基づいて、CMTはいくつかのタイプとサブタイプに分類されます。^[26]

CMT2 バリアントは、観察される軸索変性のため、通常、軸索ニ​​ューロパチーと呼ばれます。CMT2 バリアントは、ミエリン鞘の損傷(CMT1 の場合) ではなく、神経軸索の損傷の結果です。損傷した軸索により、筋肉や脳への信号伝達が遅くなり、筋萎縮、筋力低下、感度の低下、足の変形などの症状が起こります。CMT2 バリアントの症状は、通常、5 歳から 25 歳の間に現れます^。[27] CMT2D は、31 の CMT2 バリアントの 1 つであり、感覚障害 (感覚軸索の劣化による感覚喪失など) が運動障害とともに観察される場合にのみ診断されます。それ以外の場合は、遠位遺伝性運動ニューロパチー V 型と診断されます。GARS1 ニューロパチー患者間で感覚障害がこれほど異なる理由は不明です。^[28] CMT2Dの症状には、足の変形、筋力低下やけいれん、反射障害、感覚喪失、筋萎縮などがあり、CMT1とCMT2の両変異体の症状と類似している。症状や重症度は患者によって異なる。^[29]

マウスはCMT2Dのモデルとしてよく使用され、典型的には神経筋接合部（NMJ）で異常な神経筋機能を示します。^{[30] [31] [32]} CMT2Dマウスでは神経筋接合部に異常があり、被験者は後部の筋肉で神経筋接合部の変性を示します。背根神経節（DRG）も異常な感覚ニューロンの運命によって影響を受け、感覚ニューロン細胞の運命が異常に決定されます。CMT2Dマウスでは固有受容ニューロンと機械受容ニューロンが少なく、痛覚ニューロンが多くなります。これは、変異GlyRSがトロポミオシン受容体キナーゼ（Trk）受容体の細胞外領域と異常に相互作用するためと考えられます。^[33] Trk受容体は感覚ニューロンの生存と発達に不​​可欠です。破壊されると神経の発達と生存も破壊され、CMT2Dマウスで観察される異常な感覚ニューロン数につながる可能性があります。^[28]

CMT2Dは、7p14.3に位置するヒトGARS1遺伝子の常染色体優性変異の結果であり^{[34] 、}異常な機能獲得型ミスセンス変異によって引き起こされると考えられています。^[28] GARS1遺伝子は、グリシルtRNA合成酵素（GlyRS）のコード化を担うタンパク質コード遺伝子です。グリシルtRNA合成酵素はクラスIIアミノアシルtRNA合成酵素であり、タンパク質翻訳のためにアミノ酸を対応する同族tRNAと共有結合させることにより、グリシルtRNAの合成の触媒として機能します。グリシルtRNA合成酵素はタンパク質翻訳に不可欠であり、同族tRNAにグリシンを付加します。^[35]

CMT2D患者にはさまざまな変異が見つかっており、GARS1の変異がどのようにしてCMT2Dを引き起こすのかは依然として不明です。しかし、変異したグリシルtRNA合成酵素（GlyRS）が膜貫通受容体に干渉して運動疾患を引き起こし、^{[36] [37]}遺伝子の変異がGlyRSの同族RNAとの相互作用能力を阻害し、タンパク質産生を阻害する可能性があると考えられています。CMT2Dに存在するGARS1変異は、細胞内のグリシルtRNAの不足を引き起こし、タンパク質合成の伸長段階を妨げます。伸長はタンパク質産生の重要なステップであるため、グリシルtRNAが不足すると、グリシン部位でタンパク質合成を継続できなくなります。GARS1変異はまた、グリシン付加の失敗によって引き起こされるストレス応答により、翻訳の開始を遅らせます。 GARS1遺伝子のCMT2D変異は、伸長と翻訳の開始を阻害することで翻訳抑制を引き起こし、全体的な翻訳が阻害されることを意味する。^[38]

GARS1関連軸索ニューロパチーは進行性であり、時間の経過とともに悪化する。異常なGlyRSに起因する慢性神経変性を引き起こすメカニズムは不明であると考えられているが、この疾患のメカニズムに関する1つの理論はVEGF欠乏である。変異型GlysRSは、ニューロピリン1（Nrp1）や血管内皮増殖因子（VEGF）などのニューロン膜貫通受容体を妨害し、神経障害を引き起こす。^[37] GARS-CMT2D変異はGlyRSを変化させ、それがNrp1受容体に結合できるようにし、Nrp1とVEGFの正常な結合を妨害する。VEGFの発現が増強されると運動機能が改善されるが、Nrp1の発現が減少するとCMT2Dが悪化する。変異型GARS1-CMT2Dの人ではNrp1が変異型GlyRSに結合するため、Nrp1の発現が減少し、運動機能が悪化する。 VEGFが欠損したマウスは時間の経過とともに運動ニューロン疾患を発症する。したがって、VEGF/Nrp1経路はCMT2D治療の標的となり得ると考えられている。^[27]

CMTはX連鎖変異によっても生成される可能性があり、その場合はX連鎖CMT（CMTX）と呼ばれます。CMTXでは、変異したコネクソンが機能しないギャップジャンクションを作成し、分子交換とシグナル伝達を妨げます。^{[39] [40] [41]この変異は、シュワン細胞で発現するギャップジャンクションタンパク質である}コネキシン32タンパク質をコードするGJB1遺伝子に現れることがあります。このタンパク質はオリゴデンドロサイトにも存在するため、脱髄はCNSでも現れることがあります。^[42]

シュワン細胞は、その細胞膜を軸索の周りに巻き付けることでミエリン鞘を形成します。^{[39]これらのシュワン細胞は、ニューロンや}線維芽細胞と協力して機能的な神経を形成します。シュワン細胞とニューロンは、生存と分化を制御するギャップ結合を介して分子シグナルを交換します^[43]

脱髄シュワン細胞は異常な軸索構造と機能を引き起こす。軸索変性を引き起こすこともあれば、単に軸索の機能不全を引き起こすこともある。^{[5]ミエリン鞘は神経細胞が信号をより速く伝導することを可能にする。しかし、ミエリン鞘が損傷すると神経信号は遅くなる。これは一般的な神経学的検査である}筋電図検査で測定できる。軸索が損傷すると、複合筋活動電位が低下する。^[44]

CMT は、神経インパルスの速度の測定 (神経伝導検査)、神経の生検、および DNA 検査の 3 つの異なる形式の検査によって診断できます。DNA 検査では確定診断が下りますが、 CMT の遺伝子マーカーがすべてわかっているわけではありません。CMT は、足垂れなどの下肢の衰弱、または槌状趾やハイアーチなどの足の変形が現れたときに最初に最も気づかれますが、兆候だけでは診断に至りません。患者は神経学またはリハビリテーション医学を専門とする医師に紹介されなければなりません。筋力低下の兆候を確認するために、神経科医は患者にかかとで歩くように指示したり、反対の力に逆らって脚の一部を動かすように指示したりすることがあります。感覚喪失を特定するために、神経科医は CMT で低下または消失している膝反射などの深部腱反射を検査します。CMT は遺伝性であるため、医師は患者の家族歴についても質問することがあります。家族歴がないことはCMTを除外するものではありませんが、糖尿病や特定の化学物質や薬物への曝露など、神経障害の他の原因を除外するのに役立ちます。^[45]

2010年、CMTは、罹患した個人の全ゲノムを配列決定することで、特定の患者の疾患の遺伝的原因が正確に特定された最初の疾患の1つでした。これは、シャルコー・マリー・トゥース病協会（CMTA）に雇用された科学者によって行われました。^{[46] [26]} CMTを引き起こすことが知られている遺伝子SH3TC2で2つの変異が特定されました。研究者は、罹患した患者のゲノムを、患者の母親、父親、およびこの疾患のある兄弟とない兄弟7人のゲノムと比較しました。母親と父親はそれぞれ、この遺伝子の正常なコピーと変異したコピーを1つずつ持っていましたが、症状は軽度または無症状でした。2つの変異遺伝子を受け継いだ子孫は、この疾患を完全に発症しました。^[26]

CMT で起こる脱髄と再髄鞘化の一定のサイクルは、一部の神経の周囲にミエリン層の形成につながる可能性があり、「タマネギ球」と呼ばれます。これらは慢性炎症性脱髄性多発神経炎でも見られます。^[47] 筋肉は、同様に非特異的な所見である繊維タイプのグループ化を示し、脱神経/再神経支配のサイクルを示しています。通常、タイプ I およびタイプ II の筋繊維は、市松模様のようなランダムな分布を示します。しかし、再神経支配が起こると、1 つの神経に関連する繊維のグループは同じタイプになります。繊維タイプを示す基準は、組織酵素アデノシン三リン酸（pH 9.4 の ATPase）です。^[48]

多くの場合、CMT患者にとって最も重要な目標は、運動、筋力、柔軟性を維持することです。そのため、作業療法士（OT）、理学療法士（PT）、整形外科医、足病医、整形外科医とのチームアプローチが推奨されます。^[10]

CMT患者にとって適切な履物も非常に重要ですが、足の甲が高くハンマートゥになっているため、足に合う靴が見つからないことがよくあります。足の感覚受容が不十分なため、CMT患者は爪を切ったり、足の裏にできるタコを取り除いたりするために足病医の診察を受ける必要がある場合もあります。最後に、患者は足病医または整形外科医による手術を受けることもできます。手術は患者の足を安定させたり、進行性の問題を修正したりするのに役立つ場合があります。これらの手順には、つま先をまっすぐにして固定すること、アーチを下げること、そして安定性を確保するために足首の関節を固定することが含まれます。^[15] CMT患者は、基礎疾患がある人は骨折が治るのに時間がかかるため、転倒しないように特別な注意が必要です。さらに、結果として生じる不活動によりCMTが悪化する可能性もあります。^[15]シャルコー・マリー・トゥース協会は、化学療法薬ビンクリスチンを「明らかに高リスク」に分類し、「ビンクリスチンは危険であることが証明されており、症状のない患者も含め、すべてのCMT患者は使用を避けるべきである」と述べています。^[49]罹患した個人の身体的状態を改善するために、いくつかの矯正外科手術を行うことができます。^[50]

下肢の筋肉が弱い場合は、特注の装具を処方するのが理にかなっています。どの筋肉群が影響を受けているかに応じて、適切な機能要素を備えた正しい装具を処方する必要があります。足を持ち上げる前脛骨筋の弱さは、通常、腓腹筋の萎縮を伴います。腓腹筋は、ヒラメ筋とともに下腿三頭筋（遠位ふくらはぎの筋肉）を形成し、いわゆる「コウノトリ脚変形」を引き起こします。^[51]ほとんどの場合、足を持ち上げる機能要素と前足部を下げる調整可能な制御を備えた足首足装具が理にか​​なっています。ふくらはぎの筋肉が弱いと、前足レバーの活性化が不十分になります。これにより、立ったり歩いたりするときにさらに不確実性が増します。ふくらはぎの筋肉が弱い場合は、装具に前足レバーを活性化する機能要素を装備する必要があります。このためには、強力なスプリングを備えた調整可能な動的背屈ストッパーと、すねの前の下腿シェルを組み合わせた装具ジョイントが推奨されます。このような装具は、足の垂れや足と足首の不安定性を制御し、足首関節の可動性とダイナミクスを制限することなく、立ったり歩いたりするときに患者に優れたバランス感覚を提供します。研究では、これらの筋肉群の麻痺を持つ患者に対して、調整可能な機能要素を備えた装具がプラスの効果があることが確認されています。^{[52] [53] [54] [55] 2つの機能要素の抵抗を、}背屈と底屈の2つの動きの方向で互いに個別に設定できると、大きな利点があります。^[56]

症状の重症度は、同じタイプのCMTでも大きく異なります。一卵性双生児で病気の重症度が異なるケースが報告されており、同一の遺伝子型でも重症度が異なることが示されています（浸透率を参照）。一部の患者は通常の生活を送ることができ、症状はほとんどまたはまったくありません。^[57] 2007年のレビューでは、「大部分のケースで平均余命が変わることは知られていない」と述べられています。^[58]

この病気は、古典的にこの病気を記述したフランス人のジャン＝マルタン・シャルコー（1825年 - 1893年）、その弟子のピエール・マリー（1853年 - 1940年）^[7] 、そしてイギリス人のハワード・ヘンリー・トゥース（1856年 - 1925年）^{[8]にちなんで名付けられました。}

• シャルコー・マリー・トゥース病の分類
• 掌蹠角化症および痙性対麻痺
• 遺伝性運動感覚神経障害
• 遺伝性運動神経障害
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