Loading article…
治療指数（TI 、治療比率とも呼ばれる）は、過剰摂取のリスクに関する薬物の相対的な安全性を定量的に測定したものです。これは、毒性を引き起こす治療薬の量と治療効果を引き起こす量の比較です。[1]関連用語である治療域または安全域は、有効性と毒性の間で最適化された用量の範囲を指し、許容できない副作用や毒性をもたらすことなく最大の治療効果を実現します。
従来、承認薬の臨床適応症の場合、TI は、対象適応症に適合しない発生率/重症度で副作用を引き起こす薬物の投与量(例: 被験者の 50% における毒性投与量、 TD 50 ) と、望ましい薬理効果をもたらす投与量 (例: 被験者の 50% における有効投与量、ED 50 )の比率を指します。対照的に、医薬品開発の環境では、TI は血漿曝露レベルに基づいて計算されます。[2]
医薬品毒性学の初期には、TI は動物において、人口の 50% に対する薬物の致死量 ( LD 50 ) を人口の 50% に対する最小有効量(ED 50 ) で割った値として決定されることが多かった。現代では、より洗練された毒性エンドポイントが使用されている。
多くの薬物では、致死量未満で人体に重篤な毒性が生じるため、最大投与量が制限されます。安全性に基づく治療指数は低いものよりも高いものの方が望ましいです。致死閾値に達するには、薬物の治療効果を誘発する投与量よりもはるかに高い投与量が必要になります。一方、有効性に基づく治療指数は高いものよりも低いものの方が望ましいです。毒性閾値に達するには、薬物の治療効果を誘発する投与量よりも高い投与量が必要になります。
一般的に、治療域が狭い（つまり、毒性用量と治療用量の差が小さい）薬物やその他の治療薬は、服用者の血中濃度の測定値に応じて投与量が調整されることがあります。これは、治療薬モニタリング（TDM）プロトコルによって達成できます。リチウムによる精神疾患の治療には、治療域が狭いため、TDMの使用が推奨されています。 [3]
種類
薬剤の有効性と安全性に基づいて、治療指数には 2 種類あります。
- 安全性に基づく治療指数
致死効果のリスクを減らし、治療域を広げるためには、LD 50の値が可能な限り大きいこと
が望ましいです。上記の式では、LD 50と ED 50の差が大きくなるにつれて、 TI の安全性が高まります。つまり、安全性に基づく治療指数が高いほど、治療域が広くなり、逆もまた同様です。
- 有効性に基づく治療指数
理想的には、 ED 50 は、薬物反応を速め、治療域を広げるためにできるだけ低く、薬物の TD 50 は、毒性作用のリスクを減らすためにできるだけ大きくするのが理想的です。上記の式では、 ED 50と TD 50の差が大きいほど、 TI有効性の値は大きくなります。したがって、有効性に基づく治療指数が低いほど、治療域が広いことを示します。
- 保護指数
安全性に基づく治療指数と同様に、保護指数では LD 50の代わりにTD 50 (中央毒性量) を使用します。
多くの物質では、毒性は致死的影響（死に至る影響）よりはるかに低いレベルで発生する可能性があるため、毒性が適切に指定されている場合、保護指数は物質の相対的な安全性についてより多くの情報を提供することが多い。それでも、安全性に基づく治療指数（ ）は、保護指数の上限と見なすことができるため依然として有用であり、前者には客観性と理解のしやすさという利点もある。
保護指数 (PI) は TD 50 をED 50で割って計算されるため、数学的には次のように表すことができます。
つまり、それは保護指数の 逆数です。
上記のすべてのタイプの治療指数は、前臨床試験と臨床試験の両方で使用できます。
医薬品開発
薬剤の有効性と安全性のプロファイルが良好であるためには、有効性に基づく治療指数 ( ) が低く、安全性に基づく治療指数 ( ) が高いことが望ましいです。初期の発見/開発段階では、薬剤候補の臨床 TI は不明です。ただし、TI は開発が成功する可能性を示す重要な指標であるため、薬剤候補の予備的な TI をできるだけ早く理解することが最も重要です。できるだけ早い段階で TI が最適ではない可能性のある薬剤候補を認識することは、緩和策を開始したり、リソースを再配置したりするのに役立ちます。
TI は、薬理学的または毒性学的エンドポイント自体の性質を考慮せずに、薬物の薬理学的有効性と毒性学的安全性の間の定量的な関係です。ただし、計算された TI を有用なものに変換するには、薬理学的および/または毒性学的エンドポイントの性質と限界を考慮する必要があります。意図された臨床適応症、関連する満たされていない医療ニーズ、および/または競争状況に応じて、適応症固有の有効性と安全性のプロファイルのバランスをとるために、候補薬の安全性または有効性のいずれかに多かれ少なかれ重点を置くことができます。
一般的に、薬理学的および毒性学的効果を左右するのは、用量ではなく、特定の組織の薬物への曝露（つまり、時間の経過に伴う薬物濃度）です。たとえば、同じ用量でも、代謝の多型、DDI、または体重や環境要因の違いにより、曝露に著しい個人間変動が生じる場合があります。これらの考慮事項は、TI を計算するために用量ではなく曝露を使用することの重要性を強調しています。曝露と毒性の間の遅延を考慮するために、複数用量投与後に発生する毒性の TI は、単回投与後ではなく定常状態での薬物への曝露を使用して計算する必要があります。
ミュラーとミルトンがNature Reviews Drug Discovery誌に発表したレビューでは、小分子とバイオ医薬品の両方に対するトランスレーショナル医薬品開発環境におけるTIの決定と解釈について批判的に議論されています。[2]
治療指標の範囲
治療指数は、関連するグループ内であっても、物質ごとに大きく異なります。
例えば、オピオイド 鎮痛剤 レミフェンタニルは治療指数が33,000:1と非常に寛容であるのに対し、ベンゾジアゼピン系鎮静催眠薬および骨格筋弛緩薬であるジアゼパムの治療指数は100:1と寛容性が低い。[9]モルヒネは治療指数が70とさらに低い。
安全性が低いのは、コカイン（覚醒剤および局所麻酔剤）とエタノール（俗に言うアルコール飲料の「アルコール」、世界中で広く消費されている鎮静剤）で、これらの物質の治療指数はそれぞれ15:1と10:1です。[10] パラセタモール（別名タイレノールまたはパナドール）の治療指数も10です。 [11]
強心配糖体であるジゴキシンなどの薬剤はさらに安全性が低く、その治療係数は約2：1です。[12]
治療域が狭く、治療レベルを達成し毒性を最小限に抑えるために薬物モニタリングが必要となる可能性のあるその他の薬剤の例としては、ジメルカプロール、テオフィリン、ワルファリン、炭酸リチウムなどがあります。
ゲンタマイシン、バンコマイシン、アムホテリシン B（この理由から「アムホテリブル」という愛称で呼ばれる）、ポリミキシン Bなど、一部の抗生物質や抗真菌薬では、有効性と副作用の最小化のバランスをとるためにモニタリングが必要です。
がんの放射線治療
放射線療法は、高エネルギーを使用して腫瘍を縮小し、癌細胞を殺すことを目的としています。エネルギーは、X線、ガンマ線、または荷電粒子や重粒子から発生します。癌治療のための放射線療法の治療比率は、癌細胞を殺すための最大放射線量と、正常組織の細胞に急性または後期の罹患を引き起こす最小の放射線量によって決まります。[13]これらのパラメーターは両方とも、シグモイド 線量反応曲線を示します。したがって、腫瘍組織の線量反応の好ましい結果は、同じ線量に対する正常組織のものよりも大きく、治療が腫瘍に有効であり、正常組織に深刻な罹患を引き起こさないことを意味します。逆に、2つの組織に対する反応が重複すると、正常組織に深刻な罹患を引き起こし、腫瘍の治療が効果的でなくなる可能性が高くなります。放射線療法のメカニズムは、直接放射線と間接放射線に分類されます。直接放射線と間接放射線はどちらも、修復過程でDNAの突然変異または染色体再編成を引き起こします。直接放射線は、放射線エネルギーの沈着からDNAフリーラジカルを生成し、DNAを損傷します。間接放射線は水の放射線分解によって発生し、遊離ヒドロキシルラジカル、水素、電子を生成します。ヒドロキシルラジカルはラジカルをDNAに伝達します。または、遊離ヒドロキシルラジカルは水素と電子と一緒にDNAの塩基領域を損傷する可能性があります。[14]
がん細胞は細胞周期のシグナルの不均衡を引き起こす。ヒト細胞に放射線を照射することで、G1 および G2/M 停止が主要なチェックポイントであることが判明した。G1 停止は、S 期の DNA 合成前およびM 期の有糸分裂前の修復機構を遅らせるため、細胞の生存にとって重要なチェックポイントであることが示唆されている。G2/M 停止は、細胞が S 期後、有糸分裂に入る前に修復を必要とするときに起こる。S 期は放射線に対して最も抵抗性があり、M 期は放射線に対して最も敏感であることがわかっている。G1および G2/M 停止に関与する腫瘍抑制タンパク質p53により、放射線を介した細胞周期の理解が可能になった。例えば、骨髄性白血病細胞に放射線を照射すると、p53 が増加し、DNA 合成レベルが低下する。毛細血管拡張性運動失調症の遅延患者は、p53 の蓄積が遅れるため、放射線に対して過敏症を示す。[15]この場合、細胞は DNA を修復することなく複製できるため、がんを発症しやすくなります。ほとんどの細胞は G1 期と S 期にあります。G2 期での放射線照射は放射線感受性の増加を示したため、G1 期停止が治療の焦点となっています。組織への放射線照射は、照射された細胞と照射されていない細胞の両方で反応を引き起こします。照射された細胞から最大 50～75 細胞直径離れた細胞でさえ、微小核形成などの遺伝的不安定性の増加の表現型を示すことがわかりました。 [16]これは、傍分泌および近傍分泌シグナル伝達などの細胞間コミュニケーションへの影響を示唆しています。正常細胞はDNA 修復機構を失っていませんが、がん細胞は放射線治療中にその機構を失うことがよくあります。しかし、高エネルギー放射線は損傷した正常細胞の修復能力を無効にする可能性があり、発がんのリスクがさらに高まります。これは、放射線治療に伴う重大なリスクを示唆しています。したがって、放射線治療中の治療比率を改善することが望ましいです。 IG-IMRTを採用すると、陽子線と重粒子線は分割を変えることで正常組織への線量を最小限に抑える可能性があります。DNA修復経路の分子標的は、放射線増感または放射線防護につながる可能性があります。例として、DNA二重鎖切断に対する直接的および間接的な阻害剤があります。直接的な阻害剤は、DNA修復に関与するタンパク質（PARPファミリー）とキナーゼ（ATM、DNA-PKC）を標的とします。間接的な阻害剤は、 EGFRやインスリン成長因子などのタンパク質腫瘍細胞シグナル伝達タンパク質を標的とします。[13]
有効治療指数は、治療薬を望ましい効果領域に集中させる標的化によって影響を受ける可能性があります。たとえば、癌性腫瘍の放射線療法では、放射線ビームを「ビームの視点」で腫瘍の輪郭に正確に合わせることで、毒性効果を増やすことなく投与量を増やすことができますが、このような形状では治療指数は変わらない可能性があります。同様に、注入または注射による薬剤による化学療法または放射線療法では、神経内分泌腫瘍に対するペプチド受容体放射性核種療法や、肝臓腫瘍および転移に対する化学塞栓療法または放射性ミクロスフェア療法のように、薬剤を腫瘍親和性物質に結合させることで、より有効にすることができます。これにより、薬剤が標的組織に集中し、他の組織での濃度が低下するため、有効性が高まり、毒性が低下します。
安全率
安全比という用語が使用されることもあります。特に、娯楽目的など、治療以外の目的で使用される向精神薬を指す場合に使用されます。 [10]このような場合、有効用量は、望ましい効果を生み出す量と頻度であり、変化する可能性があり、治療有効用量より多くなったり少なくなったりすることもあります。
安全余裕度（MOS）とも呼ばれる一定安全係数は、人口の1％に対する致死量と人口の99％に対する実効量（LD 1 /ED 99）の比です。[17]これは、望ましい効果と望ましくない効果の両方を持つ物質に対するLD 50よりも優れた安全指標です。なぜなら、ある人には反応を引き起こすのに必要な量でも、同じ量でも別の人には致死的になる可能性があるというスペクトルの両端を考慮に入れているからです。
相乗効果
治療指数は薬物相互作用や相乗効果を考慮しません。たとえば、ベンゾジアゼピンに関連するリスクは、単独で服用した場合と比較して、アルコール、アヘン剤、または覚醒剤と一緒に服用した場合大幅に増加します。[医学的引用が必要]治療指数は、毒性量または致死量に達する容易さや困難さも考慮しません。これは、純度が非常に変動する可能性があるため、娯楽目的で薬物を使用する人にとっては考慮すべき事項です。
治療可能期間
薬物の治療域（または薬理学的域）とは、毒性作用を及ぼすことなく病気を効果的に治療できる薬物投与量の範囲である。[ 18 ]治療域が狭い薬物は、害を避けるために、薬物の血中濃度を頻繁に測定しながら、注意深く管理しながら投与する必要がある。治療域が狭い薬物には、テオフィリン、ジゴキシン、リチウム、ワルファリンなどがある。
最適な生物学的投与量
最適生物学的投与量 (OBD) とは、許容される毒性の範囲内で、望ましい効果を最も効果的に生み出す薬物の量です。
最大耐量
最大耐量（MTD）とは、許容できない毒性なしに望ましい効果を生み出す放射線学的または薬理学的治療の最大用量を指します。[19] [20] MTDを投与する目的は、曝露レベルが短期的な毒性作用による早期死亡を引き起こすほどではない場合に、化学物質への長期曝露が集団において許容できない健康への悪影響につながるかどうかを判断することです。低用量ではなく最大用量を使用するのは、被験者の数（および、とりわけ試験のコスト）を減らし、まれにしか発生しない可能性のある影響を検出するためです。このタイプの分析は、食品中の化学物質残留物の許容範囲を確立するためにも使用されます。最大耐量研究は臨床試験でも行われます。
MTD は、薬剤のプロファイルの重要な側面です。現代の医療システムはすべて、各薬剤の最大安全投与量を規定しており、一般的に、一般患者層にとって安全であることが実証されている最大投与量を超える量の処方や調剤を防ぐための多数の安全策 (保険による投与量制限や政府による最大投与量/期間制限など) が講じられています。
患者は、本質的に毒性の発現ではない（患者の健康を深刻に脅かすとは考えられない）副作用の発生により、薬物の理論上の MTD に耐えられないことがよくありますが、患者に十分な苦痛や不快感を引き起こし、治療に従わなくなることがあります。このような例としては、抗うつ薬による感情の「鈍化」、アヘン剤による掻痒、抗コリン剤による視力障害などがあります。
参照
参考文献
- ^ ab Trevor A、Katzung B、Masters S、Knuidering-Hall M (2013)。「第2章：薬力学」。薬理学試験および委員会レビュー（第10版）。ニューヨーク：McGraw-Hill Medical。p. 17。ISBN 978-0-07-178924-0
治療指数は、量子用量反応曲線から決定されるTD
50
（または LD
50
）と ED
50
の比です
。 - ^ ab Muller PY、Milton MN（2012年10月）。「医薬品開発における治療指数の決定と解釈」。Nature Reviews。Drug Discovery。11（10）：751–61。doi ： 10.1038/nrd3801。PMID 22935759。S2CID 29777090 。
- ^ Ratanajamit C、Soorapan S、Doang-ngern T、Waenwaisart W、Suwanchavalit L、Suwansiri S、Jantasaro S、Yanate I (2006 年 11 月)。「リチウムに対する治療薬モニタリングの妥当性」。タイ医師会誌 = Chotmaihet Thangphaet。89 ( 11 ): 1954–60。PMID 17205880。
- ^ Filloon, TG (1995 年 5 月). 「回帰モデルとパーセンタイル推定による化合物の最小治療有効用量の推定」. Statistics in Medicine . 14 (9–10): 925–932, discussion 933. doi :10.1002/sim.4780140911. ISSN 0277-6715. PMID 7569511.
- ^ Street, Farnam (2014-02-13). 「最小有効量：少ないほど良い理由」Farnam Street . 2023年5月23日閲覧。
- ^ グッドマン、ルイス S. (2011)。ブラントン、ローレンス L.、チャブナー、ブルース、ノルマン、ビョルン C. (編)。グッドマンとギルマンの『治療の薬理学的基礎』（第 12 版）。ニューヨーク: マグロウヒル。ISBN 9780071624428。
- ^ 「IUPAC - 中央致死量（M03810）」。goldbook.iupac.org。国際純正応用化学連合（IUPAC）。doi：10.1351/goldbook.M03810 。 2024年7月25日閲覧。
- ^ 「CCOHS: LD₅₀およびLC₅₀とは?」www.ccohs.ca . カナダ労働安全衛生センター。 2024-05-10 . 2024-07-25閲覧。
- ^ Stanley TH (2000年1月). 「21世紀の麻酔」. Proceedings . 13 (1): 7–10. doi :10.1080/08998280.2000.11927635. PMC 1312206. PMID 16389318 .
- ^ ab Gable RS (2004 年 6 月)。「一般的に 乱用される向精神物質の急性致死毒性の比較」(PDF)。中毒。99 (6): 686–96。doi :10.1111/j.1360-0443.2004.00744.x。PMID 15139867 。
- ^ Bertolini A, Ferrari A, et al. (2006). 「パラセタモール：古い薬の新たな展望」CNS Drug Reviews . 12 (3–4): 250–275. doi :10.1111/j.1527-3458.2006.00250.x. PMC 6506194 . PMID 17227290. 第12巻第3-4号、250-275ページ
- ^ Becker DE (2007年春)。「歯科診療における薬物療法：一般原則。パート2 - 薬力学的検討」。麻酔進歩。54 (1): 19–23、クイズ24–25。doi :10.2344/0003-3006(2007) 54 [19: DTIDPG ]2.0.CO; 2。PMC 1821133。PMID 17352523。
- ^ ab Thoms J、Bristow RG（2010 年10月）。「DNA修復標的と放射線療法：治療比率に焦点を当てる」。放射線腫瘍学セミナー。20 （4）：217–22。doi ： 10.1016 /j.semradonc.2010.06.003。PMID 20832013 。
- ^ Yokoya A, Shikazono N, Fujii K, Urushibara A, Akamatsu K, Watanabe R (2008-10-01). 「放射線の直接効果によって誘発される DNA 損傷」.放射線物理化学. 荷電粒子および光子と物質の相互作用に関する国際シンポジウム – ASR 2007. 77 (10–12): 1280–85. Bibcode :2008RaPC...77.1280Y. doi :10.1016/j.radphyschem.2008.05.021.
- ^ 「毛細血管拡張性運動失調症」国立がん研究所。 2016年4月11日閲覧。
- ^ Soriani RR、Satomi LC 、 Pinto Td (2005-07-01)。「イチョウとガラナにおける電離放射線の影響」。放射線物理化学。73 (4): 239–42。doi :10.1016/ j.radphyschem.2005.01.003。
- ^ 「FAQs: Dr. Damaj」 。 2015年10月4日閲覧。
- ^ Rang H, et al. (2015). 「薬物動態」Rang & Dale's Pharmacology (第 8 版). Churchill Livingstone. p. 125. ISBN 978-0-7020-5362-7。
- ^ 「最大耐量」。がん用語辞典。国立がん研究所。 2010年7月26日閲覧。
- ^
この記事には、Jasper Womachのパブリック ドメイン資料が組み込まれています。議会向け報告書: 農業: 用語、プログラム、法律の用語集、2005 年版(PDF)。議会調査局。