ホモサピエンス種のタンパク質コード遺伝子
カテプシンD は、ヒトでは CTSD 遺伝子によってコードされる タンパク質 である 。 [5] [6] この遺伝子は、単一のタンパク質前駆体から生成される ジスルフィド 結合した重鎖と軽鎖の タンパク質二量体 で構成される リソソーム アスパルチルプロテアーゼ をコードしている。カテプシンDは、 リソソーム に広く分布しているアスパラギン酸エンドプロテアーゼである。 [7] カテプシンDの主な機能は、タンパク質を分解し、リソソーム前区画で生理活性タンパク質の前駆体を活性化することである。 [8] ペプチダーゼA1ファミリーのメンバーであるこの プロテアーゼは、 ペプシン A に類似しているが、より狭い特異性を有する。CTSD遺伝子の転写は、 エストロゲン調節 転写 の開始部位である部位を含むいくつかの部位から開始される 。この遺伝子の 変異は、 乳がんや アルツハイマー病 など、 いくつかの疾患の発症に関与している 。 [6] CTSD 遺伝子のホモ接合欠失は、 出生後の早期死亡につながる。 [9] CTSD 遺伝子の欠損は、 神経セロイドリポフスチン症 （NCL）の根本的な原因であると報告されている 。 [10]
構造
遺伝子 CTSD遺伝子 は 染色体 11 に位置します 。
タンパク質 カテプシンDの触媒部位には、 14kDaと34kDaの鎖に位置する2つの重要なアスパラギン酸残基（ アミノ酸33と231）が含まれます。 [11] 成熟したカテプシンDの最終形態は、337個のアミノ酸残基で構成され、重鎖に196個のアミノ酸残基、軽鎖に141個のアミノ酸残基があります。これら2つの鎖は 疎水効果 によって結合しています。 [12]
関数 カテプシンDの試験管内最適pHは4.5～5.0である。 [13] カテプシンDは、活性部位のAsp残基のプロトン化に大きく依存するアスパラギン酸プロテアーゼである。Aspのプロトン化とともに、低pHはカテプシンDの構造スイッチも引き起こす。すなわち、 pHが低下すると、プロテアーゼの N末端セグメントが活性部位から移動する。 [14] [15] [16] 他のアスパラギン酸プロテアーゼと同様に、カテプシンDは活性部位の結合溝に最大8個のアミノ酸残基を収容する。カテプシンDの主な生理機能は、細胞内タンパク質の代謝分解、 ポリペプチド ホルモン および 成長因子 の活性化および分解、酵素前駆体の活性化、酵素活性化因子および阻害剤の処理、脳抗原の処理、および プログラム細胞死 の調節である。 [17] [18] [19] [20] カテプシンDは細胞外空間にも存在し [20] 、中性pHでいくらかの活性を示す数少ないカテプシンの1つである。 [21]カテプシンDは成長因子 VEGF-C と VEGF-D を活性化することができ 、これが腫瘍の進行との関連性を部分的に説明している可能性がある。 [22]
臨床的意義 NCL は、進行性の視覚機能低下、神経発達低下、 発作 、 ミオクローヌス発作 、早期死亡を呈する。CTSD 遺伝子は、その欠損が NCL の原因であることが確認されている 8 つの遺伝子のうちの 1 つである。 [10]エクソン 6 のホモ接合性一 塩基 重複により 読み取りフレーム が変化し、位置 255 に早期終止コドンが生じる可能性があることが報告されている。カテプシン D の過剰発現は、腫瘍形成および 転移 、ならびに腫瘍アポトーシスの開始を刺激する。このプロテアーゼは、臨床転移の発生率と相関しており、乳がんの予後不良の独立したマーカーとみなされている。 [23] [24] CTSD 遺伝子のノックアウトは腸の 壊死 や 出血を 引き起こし、 胸腺 のアポトーシスを増加させること から、カテプシンDは特定の上皮細胞で組織のリモデリングと再生に必要であることが示唆される。 [9] CTSD遺伝子型は男性のアルツハイマー病リスクに強い影響を及ぼす可能性もあると報告されている。 [25] カテプシンD酵素活性は、LDLを含むアポリポタンパク質B-100含有リポタンパク質の加水分解修飾を誘導するため、動脈硬化にも関与している可能性がある。 [18] [26]
交流
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