カルバペネム耐性腸内細菌科

カルバペネム耐性腸内細菌科細菌( CRE ) またはカルバペネマーゼ産生腸内細菌科細菌( CPE ) は、グラム陰性細菌で、カルバペネム系の抗生物質に耐性があり、このような感染症の最後の手段と考えられています。これらの細菌が耐性なのは、薬物分子を無効にするカルバペネマーゼと呼ばれる酵素を産生するためです。耐性は中程度から重度までさまざまです。腸内細菌科細菌は一般的な常在菌であり、感染性因子です。専門家は CRE を新たな「スーパーバグ」として恐れています。^{[1]この細菌は、}血流感染症にかかった患者の最大半数を殺す可能性があります。^[2]米国疾病管理予防センターの元所長であるトム・フリーデンは、 CRE を「悪夢の細菌」と呼んでいます。^{[2] [3]}特定の種類の CRE に含まれる酵素の例には、KPC (クレブシエラ・ニューモニエ・カルバペネマーゼ) や NDM ( ニューデリー・メタロ・ベータ・ラクタマーゼ) などがあります。 KPCとNDMはカルバペネムを分解して無効にする酵素です。これらの酵素とVIM（ヴェローナインテグロン媒介メタロβラクタマーゼ）酵素も緑膿菌で報告されています。^[4]

カルバペネム耐性腸内細菌科細菌（CRE）は、カルバペネム非感受性かつ広域スペクトルセファロスポリン耐性の大腸菌、エンテロバクター・アエロゲネス、エンテロバクター・クロアカエ複合体、クレブシエラ・ニューモニエ、またはクレブシエラ・オキシトカとして定義されています。エルタペネム耐性を定義から除外する人もいます。^[5]

病院はCREをベースとした感染の主な伝播場所です。CREによる入院の最大75%は長期療養施設からの入院か、他の病院からの転院でした。^[6] CRE伝播の最大の原因は、最適とは言えない保守管理慣行です。これには、薬剤キャビネット、病室のその他の表面、CRE患者と非CRE患者の両方に使用されるX線装置や超音波装置などのポータブル医療機器を適切に清掃および消毒しないことが含まれます。^[7] これまでのところ、CREは主に院内感染性病原体でした。ほぼすべてのCRE感染は、病院、長期急性期ケア施設、または介護施設で重要な医療を受けている人に発生します。^[2] CRE感染の独立した危険因子には、ベータラクタム系抗生物質の使用と機械的人工呼吸器の使用が含まれます。糖尿病患者もCRE感染症にかかるリスクが高いことが示されています。^[7]他の入院患者と比較した場合、長期急性期ケア（LTAC）施設から入院した患者は、定着および感染の発生率が有意に高い。^[8] 2012年の別の多施設研究では、最近LTACに曝露した患者の30％以上がCREに定着または感染していたことが判明した。^[9] CRE感染の影響を受けやすい人は、女性であり、経腸栄養日数（血流を介して栄養を摂取した日数）が多く、人工呼吸器で呼吸している日数がかなり多い傾向がある。^[7] カルバペネム耐性クレブシエラ・ニューモニエによる感染は、臓器/幹細胞移植、機械的人工呼吸、抗菌薬への曝露、および全体的な入院期間の延長と関連していた。^[10] カルバペネム耐性菌に感染する可能性が最も高いのは、すでに医療を受けている人々である。^[10]シェバ医療センターで実施された研究では、ICU滞在中にCRKPを発症した患者はチャールソン併存疾患スコアが悪化する傾向がありました。 ^[11] 最もリスクが高いのは、臓器移植や幹細胞移植を受けている患者、人工呼吸器を使用している患者、または抗菌薬に曝露しながら入院期間を延長しなければならない患者です。シンガポールで実施された研究では、エルタペネム耐性腸内細菌科細菌のCRE発症との関連が調べられています。^[12]抗生物質、特にフルオロキノロンへの曝露と過去の入院により、カルバペネム耐性菌の獲得リスクが劇的に増加することが明らかになった。この研究では、カルバペネム耐性の獲得は、エルタペネム耐性の獲得と比較して、死亡率が有意に高く、臨床反応が悪いことが判明した。^[要出典]

CRKpとCSKpによって引き起こされる細菌尿（尿路感染症としても知られる）には、同様のリスク要因があります。これには、以前の抗生物質の使用、ICUへの入院、永久尿道カテーテルの使用、および以前の侵襲的処置または手術が含まれます。CRKpおよびCSKp感染症の患者を対象とした回顧的研究では、侵襲的処置の前に使用されるセファロスポリン（β-ラクタム系抗生物質の一種）の使用がCRKp感染症の患者でより高かったと断言されており、これがリスク要因であることを示唆しています。^[13]

3年間の研究では、CREの有病率はそれらの病院における患者の入院期間に比例することが示されました。グラム陰性病原体に感染または定着した患者に対する接触予防策に関する方針も、CREの有病率の減少を報告した病院で確認されました。^[14]

ある症例研究では、免疫反応が低下した患者は、CREへの曝露と感染の両方に対して特に感受性が高いことが示されています。ある研究では、長期療養施設で治療を受けていた急性リンパ性白血病の高齢患者がCRE感染症にかかりました。 ^[15]彼女の年齢と状態、環境、カテーテルと人工呼吸器による調節が相まって、感受性が高まりました。このことは、このクラスの患者は継続的に感染のリスクにさらされているため、細菌の発生源を見つけることの重要性を強調しています。^[10]高リスクの患者を管理するには、CREの感染制御と予防が主な焦点となる必要があります。^[要出典]

もう一つの大きなリスク要因は、抗生物質の流通が規制されていない国にいることです。抗生物質が処方箋なしで市販されている国では、CRE感染症の発生率と有病率は高くなっています。日本のある研究では、健康な成人の6.4％がESBL（主にセフォタキシマーゼ）産生株を保有していることがわかりましたが、抗生物質が処方箋なしで市販されているタイでは58.4％でした。エジプトの研究グループは、健康な成人の63.3％がコロニー化していることを発見しました。^[9]

2015年2月、FDAは、内視鏡的逆行性胆道膵管造影法と呼ばれる消化器科検査を受ける際の感染リスクについて報告した。この検査では、内視鏡が口から入り、胃を通過して十二指腸に到達し、消毒が不完全な場合、装置から患者間でCREが感染する可能性がある。^[16] FDAの安全性通知は、ロサンゼルスのUCLAヘルスシステムが、2014年10月から2015年1月の間に内視鏡検査中にCREに感染した可能性があると100人以上の患者に通知した翌日に出された。^[17] FDAは2009年にこれらの装置について最初の通知を出していた。^[18]

将来的には動物から人間へのCRE菌の拡散が問題になる可能性があるため、人間だけでなく家畜のCREも監視することが推奨される。^[要出典]

β-ラクタム系抗生物質分子は、ペニシリン、セファロスポリン、カルバペネム（イミペネム、エルタペネム、メロペネム、ドリペネムなど）、モノバクタムの4つのグループで構成されています。^[19]

これらの抗生物質は、共通の構造と作用機序を共有している。これらはポリンを通って細胞周縁部空間に入り、細胞壁合成中にペプチドの架橋を促進する酵素であるトランスペプチダーゼ（ペニシリン結合タンパク質（PBP）としても知られる）を阻害する。PBP活性部位への結合は、 D-アラニル-D-アラニンの構造に類似した共通構造によって部分的に促進される。D-アラニル-D-アラニンは、ペプチドグリカンの構築に関与するNAMペプチドサブユニット上の残基である。^[19]カルバペネムはPBPに共有結合し、トランスペプチダーゼの触媒活性を不可逆的に失わせる。^[19]トランスペプチダーゼの阻害は、ペプチドグリカンポリマー間の架橋の形成を防ぎ、ペプチドグリカン前駆体の蓄積を引き起こす。新しく形成されたペプチドグリカンは架橋がないために弱体化する。リゾチームのように機能し、ペリプラズム内のペプチドグリカンのグリコシド結合とペプチド結合を切断するオートリシンの継続的な活動は、細胞壁を弱め、細菌細胞の浸透圧破裂を引き起こします。^{[出典が必要]}

カルバペネムのユニークな特性は、細菌プラスミドおよび染色体介在型広域スペクトルβ-ラクタマーゼ（ESBL）による加水分解に対する耐性である。^[20]

一般的に、β-ラクタム系抗生物質であるカルバペネムは、トランスペプチダーゼ（ペニシリン結合タンパク質）を阻害することで細胞を標的とします。これにより、必要な構造成分であるペプチドグリカンの合成が妨げられ、細胞溶解が起こります。腸内細菌科やその他のグラム陰性細菌におけるカルバペネム耐性は、いくつかのメカニズムを通じて獲得されます。

1. 一部の耐性種では、カルバペネム系薬剤の細胞外への能動輸送、すなわち薬剤排出の増加が観察されている。^[要出典]
2. 耐性のメカニズムの1つは、外膜 ポリンの変異または喪失であり、抗生物質が細胞内に侵入するのを防ぎます。^[21]ポリンタンパク質遺伝子内の変化はフレームシフトを引き起こし、ポリンの構造と機能を変えます。^[21]ポリンタンパク質の変化は、カルバペネムや他の抗生物質のペリプラズムへの拡散を妨げます。^[22]プラスミド媒介性広域スペクトルβ-ラクタマーゼ（ESBL）を発現する細菌は、外膜ポリンタンパク質の染色体遺伝子内に挿入配列または4ヌクレオチドの重複が存在する場合、カルバペネム耐性になる可能性があります。 ^[21] クレブシエラ・ニューモニエは、外膜ポリンタンパク質、OmpK35およびOmpK36の欠損と関連付けられています。OmpK36ポリンの喪失は、翻訳の早期終了をもたらす点突然変異に起因する可能性があり、その結果、短縮された非機能的なタンパク質が生じます。^[23]これらの外膜タンパク質は、細胞内での抗菌遺伝物質の移動に関与しています。OmpK35とOmpK36のいずれか、またはOmpK36のみが失われると^[23] 、 カルバペネム耐性につながります。クレブシエラ・ニューモニエでは、OmpK35またはOmpK36のいずれかが欠如するとカルバペネム耐性につながりますが、両方のタンパク質が欠如している場合、高いレベルの耐性が存在します。^[24]両方のタンパク質が発現していない場合、カルバペネムの最小発育阻止濃度 が32～64倍に増加することが観察されています。 ^[24]
3. CREは、β-ラクタマーゼの一種であるカルバペネマーゼを生成します。^[23]これらの酵素は、PBPによって認識され結合するβ-ラクタム系抗生物質の必須成分であるβ-ラクタム環を切断します。カルバペネマーゼは、酵素の構造とβ-ラクタム環を加水分解するメカニズムに応じて、さまざまなクラスに分類されます。カルバペネマーゼには、活性部位にセリンを含むセリンカルバペネマーゼと、活性部位に亜鉛を含むメタロカルバペネマーゼという2つの大きなカテゴリがあります。クラスAカルバペネマーゼはセリンカルバペネマーゼであり、細菌の染色体またはプラスミドにコードされています。このクラスの酵素の活性部位の位置70にあるセリンは、β-ラクタムの加水分解に必要です。クラスDカルバペネマーゼはOXA β-ラクタマーゼとも呼ばれ、セリンβ-ラクタマーゼです。プラスミド上にコードされており、アミノ酸配列に大きなばらつきがあります。クラスDカルバペネマーゼの耐性メカニズムは、β-ラクタム環を切断する際にアシル中間体が形成されることによって引き起こされます。クラスBカルバペネマーゼはメタロラクタマーゼであり、加水分解のために活性部位に亜鉛が必要です。^{[25] [26] [27]}
4. 北京の病院に入院した患者の痰サンプルから分離された大腸菌の臨床分離株は、これまで観察されなかった突然変異によってカルバペネム耐性を獲得していることが判明した。この変異は調節遺伝子marRの突然変異と、通常は翻訳されない膜ポリンyedSの発現を伴い、両方の突然変異がこの大腸菌株のカルバペネム耐性能力に影響を与えることが実証された。この株は外膜タンパク質OmpFとOmpCを欠いており、多剤排出ポンプの発現が増加していたが、カルバペネマーゼを産生しなかった。^{[28] [29]}

CR緑膿菌は集中治療室によく存在し、危険な感染症を引き起こす可能性があります。^{[30]タイの病院では、}緑膿菌（腸内細菌科ではない）の多剤耐性サンプル261個が採取され、そのうち71.65%がカルバペネム耐性でした。^[30]

グラム陰性細菌は、さまざまな方法でβラクタム耐性（カルバペネム耐性を含む）を発現し、伝達することができます。アミノ酸置換により、既存のプラスミド媒介βラクタマーゼスペクトルから新しい拡張スペクトルβラクタマーゼ（ESBL）を生成することができます。環境細菌からESBLをコードする遺伝子を獲得することができます。調節遺伝子とプロモーター配列の改変により、染色体コード化βラクタマーゼ遺伝子（ bla遺伝子）の発現を増加させることができます。インテグロンまたはゲノム島の他のグラム陰性種および株への水平伝播を通じてbla遺伝子を動員することができます。 ^{[31] [32]}プラスミド媒介カルバペネマーゼを拡散することができます。最後に、ポリン遺伝子の発現を低下させたり、阻害したりすることができます。^[33]

カルバペネム耐性には、クラス A カルバペネマーゼ、クラス B メタロ β ラクタマーゼ (MBL)、クラス D β ラクタマーゼ (OXA) という 3 つの主要な酵素クラスが関与しています。クラス A カルバペネマーゼの 4 つの既知のグループは、SME ( S. marcescensに関連する 3 つのタイプ)、IMI ( E. cloacaeに存在)、GES (これまでに主にP. aeruginosaで 16 の変異体が見つかっていますが、K. pneumoniaeやE. coliでも見つかっています)、KPC ( K. pneumoniaeカルバペネマーゼの 10 種類) です。^[33] UVAメディカルセンターでは、KPC遺伝子（bla _{KPC ）を含むトランスポゾン（Tn4401）を運ぶプラスミドが、} Enterobacter cloacae、Klebsiella oxytoca、E. coli、Citrobacter freundiiなどのいくつかの細菌に伝達されるという、KPC依存性カルバペネム耐性の伝達メカニズムが発見されました。^[34]クラスBメタロβラクタマーゼ（MBL）は、主にグラム陰性細菌と環境細菌に見られます。MBL酵素のサブクラスは、B1、B2、およびB3です。MBLは多様な酵素機能を持ち、β-ラクタム系抗生物質を加水分解する能力を持っています。オキサシリン加水分解するクラスD β-ラクタマーゼ（OXA）は、耐性の伝達に使用できるさまざまなメカニズムの良い例です。 OXA β-ラクタマーゼをコードするbla _OXA遺伝子は染色体とプラスミドの両方に存在し、環境細菌と深海微生物叢に自然に存在する。これらの遺伝子の近傍に挿入するとプロモーターの強度が増し、耐性が増すことがわかっている。これらの特性のため、特にOXAカルバペネマーゼ耐性の広範囲にわたる地理的拡散が起こっている。^[33]

カルバペネム耐性の促進された拡散には複数の起源があり、類似のプラスミドのpOXA-48aへの水平伝播を介してbla _{OXA-48遺伝子を持つ細菌が英国に繰り返し持ち込まれたようです。英国で最近行われた研究では、OXA-48様カルバペネマーゼを産生する}K. pneumoniae、E. coli、およびEnterobacter cloacaeの多様な配列型（ST）セットで構成される腸内細菌科の26の分離株が調査されました。^[要出典]彼らの調査結果には以下が含まれます。

• 26 株のうち 25 株にbla _OXA-48遺伝子がありました。
  • これらの分離株のうち 21 株は接合によって伝達できる耐性プラスミドを持っており、これらの形質転換体のうち 20 株は pOXA-48a に見られる 3 つの機能遺伝子repA、traU、およびparAを持っていました。^{[引用が必要]}
  • ST38 E. coliではOXA-48の接合体は見つからず、parA遺伝子のみが存在した。^[要出典]
• インドのK. pneumoniae株はOXA-181をコードするプラスミド（カルバペネムに対する耐性が高かった）を有しており、接合による伝達もできず、pOXA-48aに見られる3つの機能遺伝子はいずれも有していなかった。^[35]

細菌細胞間でDNAを伝達できる外膜小胞（OMV）は、代謝が活発な細菌細胞によって生成され、OMVは細胞溶解や細胞死の結果ではありません。病原性株は非病原性株よりも約10〜25倍多くの小胞を生成できるため、カルバペネム耐性伝達に非常に関連しています。^[36] OMVは、環境中に存在する可能性のあるヌクレアーゼ によって細胞外で消化されるのからプラスミドを保護し、水平遺伝子伝達を促進します。^[36]

接種に使用する培地にはばらつきが見られます。多くの研究では、1～2 mg/Lのイミペネムを含む培地を使用しています。しかし、OXA-48またはOXA-181を産生する細菌は低レベルの耐性をもたらし、高濃度のため効率的に検出することができません。^[37] そのため、最近のスクリーニング培地では、0.5～1 mg/Lのイミペネムまたは0.5 mg/Lのエルタペネムを含む培養液を使用しています。この方法の欠点は、接種からの結果が遅れることと、カルバペネマーゼの種類を特定できないことです。^[要出典]

ディスク拡散法は、病院の検査室でCREのスクリーニングに使用できます。この技術では、サンプル株をすでに接種したミュラーヒントン寒天培地の上に抗生物質ディスクを置きます。その後、プレートを37℃で一晩培養します。培養後、さまざまな抗生物質ディスクの周囲の阻止帯を測定し、臨床検査標準研究所のガイドラインと比較します。KPC、MBL、OXAの同定は、それぞれフェニルボロン酸、EDTA、またはどちらも使用しないで相乗阻害を実証することで達成できます。^[38]

タイで行われた病院でのCREの研究では、カルバペネム耐性は、試験された3種類のカルバペネム系抗生物質のうち少なくとも1つに耐性を示す株と定義されました。^[30]

PCR ベースのスクリーニング法は、耐性の原因となる遺伝子の多くを対象に開発が進められています。これらの方法により、検出が迅速化され、カルバペナマーゼ遺伝子を容易に区別できます (マルチプレックス形式の場合もあり)。PCR 検査のコストは低下しており、分子ベースの検査の信頼性は、関連するカルバペナマーゼを生成する遺伝子の存在と遺伝子発現に大きく関係しています。ネスト型任意 PCR (ARB-PCR) は、2007 年にバージニア大学医療センターで発生した CRE の流行時に、感染の伝播に関与する特定のbla KPC プラスミドを特定するために使用されました。研究者らは、ARB-PCR は CRE の他の拡散方法を特定するためにも使用できると示唆しています。^[34]

別の研究では、マトリックス支援レーザー脱離イオン化飛行時間型質量分析法( MALDI-TOF MS) を使用して、新鮮な陽性血液培養から細菌の耐性パターンを判定しました。^{[引用が必要]} MALDI-TOF MS は、質量電荷比の変化を検出できます。カバペネム耐性細菌は、β-ラクタマーゼを使用することが多く、β-ラクタム系抗生物質の構造を物理的に破壊します。これにより抗生物質の質量が変化するため、耐性細菌は MALDI-TOF MS で検出できます。承認された臨床検査では、結果を読み取る前に一晩培養する必要がある場合がよくありますが、MALDI-TOF MS ではわずか 4～5 時間で結果を返すことができます。^{[引用が必要]}

MALDI-TOFは、β-ラクタム系抗生物質を物理的に破壊しない、つまり質量変化が起こらない耐性菌を検出することができない。そのため、この方法は入院患者の第一スクリーニングとして最適であるが、二次検査を行う必要がある。^[39]

研究者らは、ICUのシンクと排水溝にCRE細菌の環境リザーバーを発見した。病院スタッフは洗剤と蒸気を使ってこれらのシンクと排水溝を何度も殺菌しようとしたが、CREを除去することはできなかった。細菌は洗浄対策に耐性があるため、CRE耐性細菌にまだ感染していない病院では、スタッフは無菌環境を維持するために細心の注意を払う必要がある。^[40]

主な感染経路はシンクを介したものなので、スタッフは無菌状態を維持するために特別な注意を払う必要があります。病院は、はね返りを減らすことができるデザインのシンクを作ることで、感染を減らすことができます。シンクからシンクへの感染を減らすもう 1 つの方法は、各部屋にシンクブラシを用意し、そのシンクだけを掃除できるようにすることです。病院スタッフは、患者の部屋のシンクに医療廃棄物を決して捨てないように訓練する必要があります。オーストラリアのメルボルンの病院は、感染を減らし、ICU 患者のさらなる感染を防ぐために、これらと同様の戦略を実施しました。病院は、CRE の感染場所であるという認識を武器に、病棟内での CRE の発生を監視するために特別な注意を払わなければなりません。CRE を効率的かつ正確に検出することが最初のステップです。腸内細菌は、腸内フローラで最も一般的に見られます。したがって、便と直腸のスワブを使用することが、耐性をテストするための最も信頼性の高い方法です。^[40]

CREにはメディケアやメディケイドの請求コードが存在しないため、米国では全国レベルで追跡することが困難です。感染制御の取り組みが直面しているもう1つの課題は、長期ケア施設がCREの発生、増幅、拡散の主な中心地であると強く指摘されているにもかかわらず、この感染を制御した研究では、他の関連病院でもCREが広がっていることが判明しており、長期急性期ケア施設がCREやその他の多剤耐性菌の拡散の唯一の犯人ではない可能性が高いことです。^[7]

効果的であることがわかった方法の1つは、他の施設から入院する患者をスクリーニングして隔離し、手洗いに改めて重点を置くことです。この細菌に対する新薬は開発されておらず、細菌が新薬に急速に適応するため、新薬はすぐに役に立たなくなるため、開発への投資は不採算になります。^[1]研究では、感染率が患者の50％を超える集団であっても、衛生対策の強化や機器の滅菌などの標的介入を適用することで、CREの発生率と有病率を減らすことができることがわかっています。^[7]ただし、感染を制御するための追加の環境清掃は、対照試験によって検証されていません。^[41]これらの対策をより広範かつ持続可能な方法で実施するには、地方および国の公衆衛生当局の関与が重要になるでしょう。^[要出典]

CREの人から人への感染を減らすには、予防が最優先事項です。カルバペネム耐性が発現した後に使用できる治療オプションが限られているため、これは特に当てはまります。最新の研究では、感染予防と封じ込めに対する協調的で多面的なアプローチが求められており、疾病予防管理センターはCRE感染の制御に関する予備的なガイドラインを発行しています。^[42]専門家は、問題が確立される前に対処するのが最も費用対効果が高いという信念に基づいて、積極的なアプローチを提唱しています。ただし、当面の財政的および人的資源が限られている場合、医療管理者は、さらなる感染を減らすことを目指して、受動的に対応せざるを得ない場合があります。^[43]

予防プロトコルの必要性についてはコンセンサスがあるものの、感染制御の実践は、たとえ地理的に近い地域であっても、病院間で異なることが多い。トロント地域の15の病院を対象とした調査では、多くの病院が基本的な感染制御の実践をさまざまな組み合わせで採用していた。15の病院で8つの異なる実践が観察され、そのうちのいくつかはカナダ公衆衛生庁の最新のガイドラインに掲載されている。^[44]これらの推奨事項には、臨床検査、積極的監視、スクリーニング（直腸スワブ、尿培養）、手指衛生、個人用保護具、環境清掃、洗濯廃棄物管理、専用機器と看護スタッフによる隔離などがある。しかし、アウトブレイクへの対応方法を説明したポリシーを文書化していたのは5つの病院のみだった。^[45]多くの公衆衛生イニシアチブは、地元の施設（特に長期および急性期ケア）、地域の病院、国立機関、世界的な実践など、複数のレベルでより標準化されたアプローチに向かっている。^{[引用が必要]}標準化された予防アプローチは、CREの発生をより効果的に減らすのに役立つ可能性がある。^{[引用が必要]}

イスラエルのカプラン医療センターでは、カルバペネム耐性肺炎桿菌の院内アウトブレイクを制御するために感染制御計画が実施された。この包括的計画には、患者を別の場所に隔離すること、1,000 ppm次亜塩素酸塩で清掃すること、直腸スワブからの分離菌のスクリーニング、教育指示書の配布、すべての医療スタッフに対する講義、およびトレーニングに関するガイドラインが含まれていた。病院はまた、新しい症例が報告されたとき、患者がキャリアであるかどうか、そしてそのような患者を扱う際にどのような予防措置を講じるべきかが患者のカルテに更新される自動コンピュータシステムを導入した。この計画は、臨床症例の発生率、交差感染率、および保菌リスクの高い入院患者の保菌スクリーニング率を通じた準実験的研究で評価された。この研究では、耐性 肺炎桿菌の発生率が 16 倍減少し、この減少は 30 か月間持続した。この計画は、他の病院がカルバペネム耐性菌のアウトブレイクを封じ込めるためのモデルとなり得る。^[46]尿道カテーテルを含む不必要な侵襲性デバイスの使用を減らすことは、CREの感染を減らすのに役立つ可能性がある。^[7]

集中治療室の環境衛生を徹底して改善する効果について、いくつかの方法がテストされています。2010 年に 27 の急性期病院 (ICU) の 260 の集中治療室の 3532 の高リスク環境表面を対象に実施された調査では、これらの表面がベースラインの清掃基準を満たしている一貫性を評価しました。高リスク物体表面のうち、このベースライン基準を満たしていたのはわずか 49.5% でした。最も清掃が少なかった物体は、浴室の照明スイッチ、部屋のドアノブ、およびベッドパンクリーナーでした。ICU 室の清掃の大幅な改善は、シンプルで非常に客観的な表面ターゲット方法と、環境表面担当者へのパフォーマンスの繰り返しフィードバックを組み込んだ構造化アプローチによって達成されました。具体的な方法には、客観的な評価プロセスの実装、環境表面スタッフの教育、プログラムによるフィードバック、および院内感染の拡大を最小限に抑えるための継続的なトレーニングが含まれます。著者らは、関係する病院グループ全体で、清掃の徹底性がベースラインから 71% 改善されたことを指摘しました。^[47]

CRE の有効な治療薬として、いくつかの抗菌薬が試験されている。ホスホマイシンは、細菌細胞壁合成の初期段階の 1 つを触媒するUDP-N-アセチルグルコサミンエノールピルビルトランスフェラーゼ(MurA)を阻害する抗菌剤であり、CRE などのグラム陰性およびグラム陽性好気性細菌に対して有効である。腸内細菌科の 4 つの多剤耐性株に対するホスホマイシンの臨床的有効性を調査した 17 件の研究のメタ分析では、細菌分離株の 90% 以上がホスホマイシンに感受性があると報告した研究が 11 件見つかった。^{[引用が必要]}

ホスホマイシンの抗菌活性レベルが上昇したのは、腸内細菌科におけるこの抗生物質に対する耐性が染色体コード化されており、プラスミド媒介ではないためであると考えられる。これにより、細菌の生存能力が低下する。ホスホマイシンに対して自然に耐性を持つ細菌は、それほど強健ではなく、病原性も低い。^[48]

グリシルサイクリン系抗生物質の一種であるチゲサイクリンは、典型的にはテトラサイクリン耐性を示す腸内細菌科細菌に対する効果的な治療薬であることが証明されている。 ^[49]これはチゲサイクリンのリボソーム部位への結合親和性がテトラサイクリンよりも高いためである。^[要出典]チゲサイクリンは、ほぼすべてのESBLおよび多剤耐性（MDR）大腸菌分離株と、クレブシエラ属のESBLおよびMDR分離株の大部分を殺すことができる。^[要出典]

2008年に行われた、細菌のチゲサイクリンに対するin vitro感受性に関する42の研究のレビューでは、カルバペネム耐性のものも含め、MDRのK. pneumoniaeとE. coliは90%以上の確率で感受性を示した。チゲサイクリンによる治療を受けた患者は限られているが、FDAは他の薬剤との相乗効果を伴う特定の症例でチゲサイクリンを承認している。患者数が限られていることから、全体的な臨床効果を判断するにはより多くの試験が必要であることがわかる。^[50]

チゲサイクリンはカルバペネマーゼ産生分離株に対する第一線の防御の一つであるが、チゲサイクリンによる臨床転帰は悪かった。尿路感染症と一次血液感染症の両方でチゲサイクリンは効果がない可能性がある。これは、チゲサイクリンは静脈内注入後、浸透が限られており、組織への拡散が速いためである。^[51]

ホスホマイシンの代替薬としては、ニトロフラントイン、ピブメシリナム、コアモキシクラブなどが、広域スペクトルβ-ラクタマーゼに関連する尿路感染症の経口治療に用いられる。^[48]

別の研究では、CREはコリスチン、アミカシン、チゲサイクリンで治療され、化学療法や幹細胞療法を受けている患者ではゲンタマイシンを使用することの重要性を強調しています。 ^[15] コリスチンはカルバペネマーゼ産生株に対して有望な活性を示していましたが、最近のデータでは、コリスチンに対する耐性がすでに出現しており、すぐに効果がなくなることが示唆されています。^[51]

カルバペネムと他の抗生物質を併用すると、カルバペネム耐性の発現を防ぐのに役立ちます。ある特定の研究では、メロペネムを単独で使用した場合、モキシフロキサシンとの併用療法と比較して、カルバペネム耐性の発生率が高いことが示されました。^[52]

さらに、CRE感染症に対する有効性を測定するためにいくつかの薬剤が試験された。 試験管内研究では、リファンピシンはカルバペネム耐性大腸菌と肺炎桿菌に対して相乗効果を示すことが示された。しかし、リファンピシンが臨床現場で有効であるかどうかを判断するには、より多くのデータが必要である。^[51]

いくつかの新しい薬剤が開発中です。科学者が注目している主な分野は、カルバペネマーゼに対する活性を持つ新しいβ-ラクタマーゼ阻害剤です。これらの中には、MK-7655、NXL104、6-アルキリデンペナムスルホンなどがあります。これらがカルバペネマーゼにどのような影響を与えるかは不明です。CREに対する活性を持つ別の実験的薬剤はエラバサイクリンです。^[51]

1992年以前、CREは米国では比較的珍しいものでした。国立院内感染サービスのデータによると、1986年から1990年の間に採取された1825の腸内細菌科分離株のうち、耐性が判明したのはわずか2.3％でした。^[10]

米国疾病予防管理センターによると、2001年に最も一般的だったカルバペネム分解酵素を産生するCREは、1996年にノースカロライナ州の病院で初めて検出された。^{[53] [54]}それ以来、他の41州の医療施設でCREが確認されている。2012年には、シカゴ地域のICUの患者の3％がCREを保有していた。^[1]同じデータ^{[ which? ]によると、患者に}症状がない長期ケア施設（介護施設など）では、30％の定着率が示された。2012年上半期だけでも、約200の病院と長期急性期ケア施設で、これらの細菌に感染した患者が少なくとも1人治療された。^[2]

CREは米国でますます一般的になっている。メロペネム年間感受性試験情報収集プログラムでは、K. pneumoniae単独での耐性が2004年の0.6%から2008年には5.6%に増加したことが報告されている。 ^[10]米国で コリスチン耐性カルバペネム耐性K. pneumoniae （CRKP）による最初のアウトブレイクは、2009年にミシガン州デトロイトで発見され、3つの異なる医療機関が関与していた。 ^[55] 米国の7州で2年間にわたって実施された積極的監視研究では、CREの粗全体発生率は人口10万人あたり2.93人だった。ジョージア州とメリーランド州では、年齢と人種を調整した予測発生率よりも大幅に高い発生率となった。^[5]

CREの増加は米国に限ったことではありません。2011年までに、少なくとも22か国でCREが報告されました。^[10] 2009年から2012年の間に、オーストラリアのメルボルンの病院のICU患者で10件のCRE感染症が記録されました。^[40]

CREの症例の中には、米国での医療の受診と関連しているものがある。イスラエルで見つかった株は、米国の株と遺伝的に類似していた。^[40] 病院の手洗い場は、シンク、水飲み場、製氷機など、すべての湿った場所を検査した結果、CREの環境リザーバーであることが判明した。CREの主なリザーバーはICUのシンクで、不適切な清掃方法がシンクからシンクへの感染の原因であった。シンクのCRE株とICU患者に感染した株は、遺伝子解析により同一であった。リスクのある患者は病院環境で感染していた。^[40]

CRE耐性は、患者の健康状態、患者が最近移植を受けたかどうか、同時感染のリスク、および複数の抗生物質の使用など、いくつかの要因によって異なります。^[56] カルバペネムの最小発育阻止濃度（MIC）の結果は、感受性、中間、または耐性として記載されている現在のMICのカテゴリ分類よりも、臨床的な患者の転帰をより予測する可能性があります。^[57]この研究は、リスク要因に合わせて調整されたカルバペネムMICの全原因病院死亡率のブレークポイントを定義することを目的としました。もう1つの目的は、死亡までの時間や感染後の生存者の入院期間などの間接的な転帰に同様のブレークポイントが存在するかどうかを判断することでした。71人の患者が対象となり、そのうち52人が生存し、19人が死亡しました。分類および回帰ツリー分析により、微生物のMICが2～4 mg/リットルの範囲に分かれ、死亡率の差が予測された（2 mg/リットルでは16.1%、4 mg/リットルでは76.9%）。交絡因子をコントロールしたロジスティック回帰では、イミペネムのMICが倍増するごとに死亡確率が2倍になった。この分類法では、症例の82.6%を正確に予測できた。患者は、それに応じてMICが≤2 mg/リットル（58人）と≥4 mg/リットル（13人）に層別化された。MICが≥4 mg/リットルのグループの患者は、より重症化する傾向があった。二次的転帰もグループ間で同様であった。MICが≥4 mg/リットルの微生物の患者は、MICが≤2 mg/リットルの分離株の患者よりも転帰が悪かった。^[57]

ニューヨーク市コロンビア大学医療センターの一部であるニューヨーク・プレスビテリアン病院では、1999年から2007年にかけてK.肺炎菌のカルバペネム耐性が著しく増加したという研究が行われた。患者の血液培養が陽性であった後、全体の死亡率は7日で23%、30日で42%、入院終了時までに60%であった。院内全体の死亡率は48%であった。^[58]

イスラエルの大学付属病院ソロカ医療センターでは、2005年10月から2008年10月にかけて、カルバペネム耐性肺炎桿菌による血流感染症の直接死亡率を調べる研究が行われた。耐性菌血症患者の粗死亡率は71.9%で、95%信頼区間で寄与死亡率は50%と判定された。対照群の粗死亡率は21.9%だった。研究の結果、ソロカ医療センターはカルバペネム耐性肺炎桿菌の拡散を防ぐための集中プログラムを開始した。^[59]

2013年にシャアレ・ゼデク医療センターで行われた、カルバペネム耐性肺炎桿菌（CRKp）による尿路感染症（細菌尿）の患者に関する後ろ向き研究では、カルバペネム感受性肺炎桿菌（CSKp）による細菌尿の患者と死亡率に統計的に有意な差は見られませんでした。CRKp感染患者の死亡率は29％であったのに対し、基質特異性拡張型ベータラクタマーゼ（ESBL）を産生するCSKp感染患者の死亡率は25％でした。どちらの死亡率も、薬剤感受性尿路敗血症の患者よりもかなり高かったです。^[13]研究に参加した患者の大半は、認知症、免疫不全、腎不全、糖尿病など、他の病気を患っていました。研究で判明した主な死亡リスク因子は寝たきりで、これにより死亡の可能性が大幅に高まりました。これは、死亡原因が細菌尿以外の原因によるものであることを示唆している。入院期間はCRKp感染症患者の方が若干長かった（CSKp感染症患者では22±28日であったのに対し、CRKp感染症患者では28±33日）。^[13]

1,171床の三次医療教育病院であるマウントサイナイ病院（マンハッタン）で行われた99人の患者と99人の対照群を比較した症例対照研究では、CREに感染した長期ケア患者の38%がK. pneumoniae感染で死亡した。患者には糖尿病、HIV感染、心臓病、肝臓病、慢性腎臓病などの危険因子があり、1人は移植患者だった。CREで退院した患者の72%は90日以内に再入院した。^[60] 2008年にマウントサイナイで行われた研究では、カルバペネム耐性Klebsiella pneumoniae感染に関連する転帰が特定され、臓器または幹細胞移植、機械的人工呼吸器、長期入院、またはカルバペネムによる以前の治療を必要とする患者は、カルバペネム耐性K. pneumoniaeに感染する確率が高かった。抗生物質の組み合わせは感染症の治療に効果があり、感染の焦点が除去されると感染患者の生存率が向上しました。^[61]

CRE感染症は肝移植後約12日で発症する可能性があり、2012年の研究では、移植後1年で患者の18%が死亡した。^[62]

研究では、ステンレス鋼の表面上で細菌が室温で長期間生存できることがわかっています。特定の研究では、ステンレス鋼にそれぞれbla _CTX-M-15とbla _{NDM-1 （抗生物質耐性遺伝子）を含む10} ⁷ CFU/cm ^2の 大腸菌と肺炎桿菌を接種しました。30日後（室温、22˚C）、10 ^4の生細胞が残り、100日後には100 CFU/cm ²の大腸菌が残りました。^[63]

対照的に、銅や銅合金の表面では、抗生物質耐性菌株の急速な死、およびプラスミドやゲノムDNAの破壊が観察される。研究によると、乾燥した銅表面への曝露は銅イオンを放出し、生産菌の呼吸と成長を阻害することが示唆されている。^[63]

ステンレス鋼表面では、細胞生存率と同時に水平遺伝子伝達（HGT）の増加が観察されている。HGTは細菌の抗生物質耐性を生み出す主な要因の1つである。これは、表面の即時除染が抗生物質耐性遺伝子の拡散を防ぐ上で重要であることを示唆している。抗生物質耐性β-ラクタマーゼ遺伝子の水平伝達は抗菌銅表面では起こらないことも示されている。銅表面は裸のDNA（および抗生物質耐性大腸菌と肺炎桿菌のプラスミドDNA ）を分解するため、銅表面はHGTを阻止すると考えられる。^[63]

水平遺伝子伝達はステンレス鋼などの乾燥した表面では容易に起こるが、銅や銅合金の表面では起こらないことが実証されている。細菌の死滅率は銅合金表面の銅の割合に比例して増加した。これは将来の臨床や地域社会の環境で非常に重要になる可能性がある。病室の設備における銅の利用を増やすことで、抗生物質耐性感染症の蔓延と抗生物質耐性の水平遺伝子伝達を大幅に減らすことができる可能性があるからだ。^[63]

• メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（MRSA）
• クロストリディオイデス・ディフィシル
• NDM-1

• 2012 CRE ツールキット - カルバペネム耐性腸内細菌科細菌 (CRE) の制御に関するガイダンス CDC 医療関連感染症、2013 年 3 月
• カルバペネマーゼ産生腸内細菌科（CPE）が入院患者に影響 マンチェスター王立病院で、カルバペネマーゼ産生腸内細菌科（略してCPE）と呼ばれるスーパーバグが発見された。