RB-101

RB-101はエンケファリナーゼ阻害剤として作用する薬剤であり、科学研究に用いられている。

RB-101は、脳内に入るとジスルフィド結合が切断されて2つの選択的酵素阻害剤を形成し、亜鉛メタロペプチダーゼエンケファリナーゼ酵素の両方のタイプを阻害するプロドラッグです。これにより、エンケファリンとして知られる内因性オピオイドペプチドの分解が阻害されます。^{[ 1 ]}これらの2つの酵素、アミノペプチダーゼN（APN）と中性エンドペプチダーゼ24.11（NEP）は、体内に自然に存在する両方の種類のエンケファリンの分解に関与しており、RB-101はMet-エンケファリンとLeu-エンケファリンの両方の蓄積を引き起こします。^{[ 2 ] [ 3 ]}

これらのペプチドは主にデルタオピオイド受容体に作用しますが、デルタオピオイド受容体を介した別のペプチドであるコレシストキニンとの相互作用によって、ある程度ミューオピオイド受容体も刺激します。そのため、RB-101の酵素阻害作用は、これら2つのオピオイド受容体サブタイプの間接的な刺激をもたらします。^{[ 4 ]}このため、RB-101はプログルミドなどのコレシストキニン拮抗薬と強い相乗効果を発揮します。^{[ 5 ] [ 6 ]}

末梢でのみ作用し、下痢止め効果を持つ、より一般的に使用されているエンケファリナーゼ阻害剤ラセカドトリルとは異なり、RB-101は脳に入ることができ、鎮痛、抗不安、抗うつ作用など、さまざまな効果を発揮します。^{[ 7 ]}抗うつ作用と抗不安作用はデルタオピオイド受容体を介して媒介されると考えられており、鎮痛効果はおそらくミューとデルタの活動の組み合わせによるものです。^{[ 8 ]動物実験では、RB-101は急性オピオイド離脱症状の緩和[ 9 ]}やオピオイド依存症の管理にも役立つ可能性が高いことが示唆されています。 ^{[ 10 ] [ 11 ] [ 12 ]}

外因性薬物でオピオイド受容体を刺激するのではなく、内因性オピオイドペプチドの分解を阻害することの大きな利点は、オピオイドペプチドのレベルが自然なレベルからわずかに増加するだけであり、オピオイド受容体の過剰刺激とダウンレギュレーションを回避できることです。これは、RB-101を長期間高用量で使用した場合でも、薬物への依存や鎮痛効果への耐性が発達しないことを意味します。^{[ 13 ] [ 14 ]}その結果、RB-101はオピオイド系を介して強力な鎮痛効果を生み出すことができますが、依存性がある可能性は低いと考えられます。^{[ 15 ] [ 16 ]}

従来のオピオイドアゴニストとは異なり、RB-101は呼吸抑制を引き起こさなかったため、従来のオピオイド鎮痛剤よりもはるかに安全な薬である可能性が示唆される。^{[ 17 ]}また、RB-101はイブプロフェンやモルヒネなどの従来の鎮痛剤の効果を強力に増強したため、そうでなければ効果がない低用量の通常のオピオイドの作用を高めるために使用できる可能性が示唆される。^{[ 18 ]}

RB-101自体は経口活性を持たないため、ヒトへの医療用途には開発されていませんが、この薬剤の改良により、RB-120やRB-3007などの新しい経口作用化合物が開発されており、臨床試験が成功すれば、医療用途に採用される可能性が高くなっています。^{[ 19 ] [ 20 ] [ 21 ] [ 22 ] [ 23 ]}

• D/DL-フェニルアラニン
• ラセカドトリル
• エカドトリル