ヤハウェ

14-3-3タンパク質イータ（ 14-3-3ηとも呼ばれる）は、ヒトではYWHAH遺伝子によってコードされるタンパク質である。

この遺伝子産物は、通常は細胞内に存在し、ホスホセリン含有タンパク質に結合することでシグナル伝達を媒介する14-3-3ファミリーのタンパク質に属します。この高度に保存されたタンパク質ファミリーは植物と哺乳類の両方に存在し、このタンパク質はマウス、ラット、ウシのオルソログと99%同一です。この遺伝子は5'UTRに7bpの繰り返し配列を含み、この繰り返し配列の数の変化は早期発症統合失調症と関連付けられています。^{[ 5 ]}

YWHAHは以下と相互作用することが示されている：

14-3-3nは通常細胞内に存在する。14-3-3ηが細胞外環境に放出される主なメカニズムとして、以下の2つが報告されている。

1. エクソソームを介したプロセス；^{[ 17 ]}および
2. ネクロトーシス; ^{[ 18 ]}

14-3-3タンパク質は、ほとんどすべての細胞から分泌される小型細胞外小胞の構成成分である。マクロファージに対する腫瘍壊死因子α（TNFα）刺激は、IL-6刺激とは異なり、TNFα依存性のネクロトーシス機構を介して14-3-3ηの細胞外空間への分泌を促進する。

英国のモアカムベイ大学病院NHS財団トラストの著者らが2021年に発表した体系的な文献レビューでは、14-3-3nバイオマーカーについて以下の結論が述べられている。

1. 早期関節リウマチ（RA）の診断の妥当性および重症度を評価するのに役立つ十分な証拠。
2. 既存の重症度マーカーと組み合わせることで、患者をより効果的な治療グループに層別化する可能性のある方法を提供できる。
3. RAの診断、治療、戦略において、リウマチ専門医にとって歓迎すべき新たな追加となる。^{[ 19 ]}

外因性14-3-3η刺激は、マクロファージ、単球、線維芽細胞様滑膜細胞など様々な細胞を刺激し、以下のような重要な細胞シグナル伝達カスケードを活性化することが報告されている。

1. JAK-STATシグナル伝達経路
2. PI3K/AKT/mTOR経路
3. MAPK/ERK経路
4. JNK/AP-1経路
5. FOXO3 - SNAI1

細胞外14-3-3ηによる細胞刺激は、関節リウマチの病態生理に関連する重要な因子を増加させることが報告されている。これには以下が含まれる。

1. 腫瘍壊死因子アルファ
2. インターロイキン6
3. CCL2 /MCP-1
4. マトリックスメタロプロテアーゼ（MMP）
5. ランクル

ヒト線維芽細胞様滑膜細胞を外因的に刺激すると、用量依存的にインバドソームが形成された。^{[ 20 ]} shRNAによる14-3-3nのサイレンシングにより、インバドソームの形成が減少した。インバドソームは細胞膜​​から出芽する指状の突起であり、細胞の遊走能または浸潤能の増加に直接関係している。RAでは、これが疾患が隣接する関節に広がる原因となっている可能性がある。

まとめると、細胞外14-3-3ηは、TNF、IL-6、ヤヌスキナーゼなど、低分子化合物や生物学的疾患修飾性抗リウマチ薬（DMARD）の標的となる炎症促進因子を直接的に上方制御します。下の表は、標的別に薬剤を定義しています。

14-3-3ηの臨床的有用性を裏付ける独立した証拠は増え続けている。2022年現在、14-3-3ηバイオマーカーの臨床的価値を記述した査読付き論文が50件以上、学会発表論文が200件以上ある。^{[ 21 ]}

14-3-3ηマーカーの診断的価値。上の表に示すように、多くの研究が、リウマチ因子（RF）および/または抗環状シトルリン化タンパク質（ACPA、抗CCP）と組み合わせた14-3-3ηの特異度、感度、および価値を評価しています。Abdelhafizらによると、すべての研究のメタアナリシスでは、統合感度が73%（95% CI：71 - 75）、統合特異度が88%（95% CI：87 - 90）と報告されています。シェルブルック大学の早期未分化多関節炎（EUPA）コホートでは、331人の被験者で14-3-3nが評価され、RF、CCP、およびRFおよび/またはCCPの診断精度はそれぞれ24.0%、36.8%、15.0%増加しました。^{[ 22 ]}

14-3-3ηマーカーの予後予測値。EUPAコホートの331人の患者を対象に5年間の縦断的追跡調査を行った結果、診断カットオフ値>0.19 ng/mlでのベースライン14-3-3η陽性は、5年間の放射線学的進行の増加と関連していることが示された。5年間の追跡調査期間中に14-3-3η陽性が持続または上昇している場合は、放射線学的進行の可能性が高くなる。追跡調査中に14-3-3ηが0.76 ng/mlずつ連続的に減少したり、陰性に戻ったりした場合は、その後の放射線学的進行が少なくなる。^{[ 22 ]}

効果的な疾患管理による 14-3-3η マーカーの連続的変化。14-3-3ηは修正可能なマーカーとして説明されており、メトトレキサート、アダリムマブ、トシリズマブ、トファシチニブ、ウパダシチニブなどの低分子および生物学的 DMARD を含むさまざまなクラスの治療で患者が治療されているにもかかわらず、治療後のレベルが減少、同じまま、または場合によっては増加することが報告されています。^{[ 23 ] [ 24 ]} 治療後の 14-3-3η テストの減少および/または陰性への復帰は、通常、患者の転帰の改善と関連していますが、14-3-3η マーカーの持続的な陽性および/または長期的増加は、多くの場合、転帰の悪化と関連しています。

特定の治療法が14-3-3ηの修飾可能性にどれほど大きな影響を与えるかを判断するには、さらなる研究が必要である。現在のデータは、14-3-3ηとTNFαの間にはより近接的または相互作用的な効果があることを示唆している。

薬物フリー寛解を目指す。より効果的なRA治療薬とより積極的な患者管理戦略の登場により、薬物フリー寛解が可能になったが、DMARDからの離脱時に重要な考慮事項は、再燃のリスクである。EUPAコホートの331人の患者コホートにおいて、Carrierらは、寛解時の14-3-3η陽性が放射線学的進行の可能性の増加と関連していることを示した。^{[ 22 ]} 14-3-3ηが寛解を達成した患者の再燃および放射線学的進行のリスクにどのように影響するかを調査するにはさらなる研究が必要であるが、現在のデータは、14-3-3η検査が陽性の臨床的寛解患者は、疾患進行のリスクが高いとみなされるべきであることを示している。 

14-3-3ηの疾患前または他の関節炎における検出。RAの早期発見は臨床転帰の改善と関連していることが多いため、無症状患者における14-3-3ηが疾患発症リスクをどのように示唆するかを評価することは、今後も調査する上で極めて重要である。Hitchonらの研究では、著者らは、RAと診断された患者の第1親等親族で14-3-3ηレベルが検出可能であり、第1親等親族ではRAへの移行時に14-3-3ηレベルが上昇することを示した。著者らは、14-3-3ηがRA移行の差し迫ったマーカーであると示唆した。リスクのある患者で14-3-3ηレベルがいつ、なぜ、どのように上昇するかを完全に評価するには、より多くの患者を対象とした追加の研究が必要である。^{[ 25 ]}

14-3-3ηは、二次性シェーグレン症候群と診断されたループス患者でも検出されることが実証されているが、RA患者よりも低いレベルである。

• UniProt : Q04917 (ヒト14-3-3タンパク質イータ)のPDBで利用可能なすべての構造情報の概要( PDBe-KB) 。
• UniProtのPDBで利用可能なすべての構造情報の概要：PDBe-KBのP68510（マウス14-3-3タンパク質eta）。