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| エイリアス | PAK1、PAKalpha、p21 (RAC1) 活性化キナーゼ 1、IDDMSSD | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム：602590; MGI : 1339975;ホモロジーン: 1936;ジーンカード：PAK1; OMA :PAK1 - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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セリン/スレオニンタンパク質キナーゼPAK1は、ヒトではPAK1遺伝子によってコードされる酵素である。[5] [6]
PAK1は、セリン/スレオニンキナーゼのPAKファミリーの6つのメンバーの1つであり、グループI（PAK1、PAK2、PAK3）とグループII（PAK4、PAK6、PAK5/7）に大別されます。[7] [8] PAKは進化的に保存されています。[9] PAK1は、細胞質と核の異なる細胞内ドメインに局在します。[10] PAK1は、細胞骨格のリモデリング、表現型シグナル伝達、遺伝子発現を制御し、方向性運動、浸潤、転移、増殖、細胞周期の進行、血管新生など、さまざまな細胞プロセスに影響を及ぼします。[10] [11] PAK1シグナル伝達依存性細胞機能は、生理学的プロセスと癌を含む疾患プロセスの両方を制御します。PAK1は、ヒトの癌全体で広く過剰発現および過剰刺激されています。[10] [12] [13]
発見
PAK1は、1994年にマンサーとその同僚によってラット脳内のRho GTPaseのエフェクターとして初めて発見されました。 [7]ヒトPAK1は、好中球の細胞質画分中のRac1またはCdc42のGTP依存性相互作用パートナーとして同定され、その相補DNAは1995年にマーティンとその同僚によってヒト胎盤ライブラリからクローン化されました。[8]
関数
PAKタンパク質は、 RhoファミリーのGTPase（Rho GTPase）を細胞骨格の再編成と核シグナル伝達に結び付ける重要なエフェクターです。セリン/スレオニン p21活性化キナーゼのファミリーであるPAKタンパク質には、PAK1、PAK2、PAK3、PAK4が含まれます。これらのタンパク質は、小さなGTP結合タンパク質Cdc42とRacの標的として機能し、幅広い生物学的活動に関与しています。PAK1は細胞の運動性と形態を制御します。この遺伝子の代替転写産物が見つかっていますが、その全長の性質は決定されていません。[14]
PAK1 活性の刺激は、生体システムの基本となる一連の細胞プロセスを伴います。結節性シグナル伝達分子である PAK1 は、細胞表面のタンパク質や上流の活性化因子によって引き起こされる多数のシグナルを収束させるように機能し、特定の表現型に変換されます。生化学レベルでは、これらの活動は PAK1 がそのエフェクター相互作用基質をリン酸化できる能力によって制御され、次にこれが細胞表現型応答に蓄積される一連の生化学イベントを引き起こします。さらに、PAK1 の作用は、その足場活性によっても影響を受けます。PAK1 によって制御される細胞プロセスの例としては、アクチンと微小管繊維の動態、細胞周期の進行中の重要なステップ、運動性と侵入、酸化還元とエネルギー代謝、細胞生存、血管新生、DNA 修復、ホルモン感受性、遺伝子発現などがあります。 PAK1シグナル伝達の機能的意義としては、腫瘍形成、 [9]、ウイルス病原性、[15]、[16]、心血管調節異常、[17] 、神経疾患[18]における役割が挙げられます。
遺伝子とスプライス変異体
ヒト PAK1 遺伝子は 153 kb の長さで、23 のエクソン、5'-UTR 用の 6 つのエクソン、およびタンパク質コード用の 17 つのエクソンで構成されています (レビューからの遺伝子)。6 つのエクソンの選択的スプライシングにより、308 bp から 3.7 kb の長さの 20 の転写物が生成されますが、スプライシングされた転写物のうち 12 のみにオープン リーディング フレームがあり、10 のタンパク質と 2 つのポリペプチドをコードすると予測されます。残りの 8 つの転写物は、308 bp から 863 bp の長さの長い非コード RNA 用です。ヒト PAK1 とは異なり、マウス PAK1 遺伝子は 5 つの転写物を生成します。3 つは 508 bp から 3.0 kb の長さのタンパク質コードで、2 つは約 900 bp の非コード RNA 用です。
タンパク質ドメイン
PAKファミリーのコアドメインには、C末端領域のキナーゼドメイン、p21結合ドメイン（PBD）、およびグループI PAKの自己阻害ドメイン（AID）が含まれます。グループI PAKは、1つの分子のAIDが別の分子のキナーゼドメインに結合し、GTPase依存的および非依存的に活性化される、不活性で閉じたホモ二量体構造で存在します。[13]
活性化/阻害
PAK1 には、キナーゼドメインの触媒活性を抑制する自己阻害ドメインが含まれています。PAK1 活性化因子は、この自己阻害を緩和し、構造再配置と自己リン酸化イベントを開始してキナーゼの活性化を引き起こします。
IPA-3（1,1′-ジスルファンジイルジナフタレン-2-オール）は、PAK1の小分子アロステリック阻害剤です。活性化前のPAK1はIPA-3に耐性があります。生細胞での阻害は、PDGF刺激によるERK活性化におけるPAKの重要な役割を裏付けています。[19] IPA-3とPAK1調節ドメインの可逆的な共有結合は、 GTPaseドッキングとそれに続く触媒活性状態への切り替えを防ぎます。[20]
前立腺癌細胞におけるPAK1ノックダウンは、運動性の低下、 MMP9分泌の減少、TGFβ発現の増加と関連しており、これらの場合には成長を阻害する。しかし、IPA-3の薬物動態特性と、スルフィドリル部分の継続的な還元による細胞内の望ましくない酸化還元効果により、臨床開発には適していない。[20]
上流アクティベーター
PAK1 の活性は、EGF、[21]ヘレグリン ベータ 1、[22] VEGF、[23]塩基性線維芽細胞増殖因子、[24]血小板由来増殖因子、[25]エストロゲン、[26]リゾホスファチジン酸、[27]ホスホイノシチド、[28] ETK、[29] AKT、[30] JAK2、[31] ERK、[32]カゼインキナーゼ II、[33] Rac3、[34]ケモカイン (CXC モチーフ) リガンド 1、[35]乳がん抗エストロゲン抵抗性 3、[36]カポジ肉腫関連ヘルペスウイルス G タンパク質共役受容体、[37] B 型肝炎ウイルス X タンパク質、[38] STE20 関連キナーゼアダプタータンパク質 α など、多数の上流活性化因子およびシグナルによって刺激されます。[39] RhoI、[40] Klotho、[41] N-アセチルグルコサミニルトランスフェラーゼV、[42] B-Rafプロトオンコゲン、[43]カゼインキナーゼ2相互作用タンパク質1、[44]およびフィラミンA。[45]
下流エフェクターターゲット
PAK1 の機能は、下流のエフェクター基質をリン酸化できる能力、足場活性、異なる細胞内サブドメインへの再分配、ゲノム標的の発現を直接的または間接的に刺激または抑制する能力、あるいはこれらすべてのメカニズムによって制御されます。癌細胞における代表的なPAK1エフェクター基質には、スタスミン-S16、[46]マーリン-S518、[47]ビメンチン-S25-S38-S50-S65-S72、[48]ヒストンH3-S10、[49]フィラミンA-S2152、[45]エストロゲン受容体-α-S305、[50]シグナル伝達および転写活性化因子5a-S779、[51] C末端結合タンパク質1-S158、[52] Raf1-S338、[53] Arpc1b-T21、 [ 54] DLC1-S88、[55]ホスホグルコムターゼ1-T466、[56] SMART/HDAC1関連リプレッサータンパク質-S3486-T3568、[57]チューブリン補因子などがある。 B-S65-S128、[58] Snail-S246 [59]血管内皮カドヘリン-S665、[60]ポリ(RC)結合タンパク質1-T60-S246、[61]インテグリン結合キナーゼ1-T173-S246、[62]上皮特異的Ets転写因子1-S207、[63] ErbB3結合タンパク質1-T261、[64]核受容体相互作用因子3-S28、[65] SRC3-デルタ4-T56-S659-676、[66]ベータカテニン-S675、[67] BAD-S111、[68] BAD-S112、S136、[69] MEK1-S298、[70] [71] CRKII-S41、[72] MORCファミリーCW型ジンクフィンガー2-S739、[73] [74]パキシリン-S258、[15]およびパキシリン-S273。[75]
ゲノムターゲット
PAK1および/またはPAK1依存性シグナルは、そのゲノム標的[9]の発現を調節する。標的には、血管内皮増殖因子[23] 、サイクリンD1 [76]、ホスホフルクトキナーゼ筋アイソフォーム[77] 、活性化T細胞核因子[77]、サイクリンB1 [78] 、組織因子および組織因子経路阻害剤[79] 、メタロプロテアーゼ9 [80] 、およびフィブロネクチン[81]が含まれる。
インタラクション
PAK1 は以下と相互作用することが示されています:
注記
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外部リンク
- PAK1 情報 (Cell Migration Gateway のリンク付き) 2014-12-11 にWayback Machineでアーカイブされました
- Andrei M (2016 年 3 月 23 日)。「研究者らが前立腺がんの潜在的治療法に注目」ZME Science。2016年 4 月 23 日閲覧。