生体活性ガラス

生体活性ガラスは、表面反応性ガラスセラミック 生体材料のグループであり、オリジナルの生体活性ガラスであるバイオガラスが含まれます。これらのガラスの生体適合性と生体活性により、これらは人体のインプラントデバイスとして使用され、病気の骨や損傷した骨を修復および置換します。^[2]ほとんどの生体活性ガラスは、体液中で分解され、治癒に有益なイオンを送達するための媒体として機能するケイ酸塩ベースのガラスです。生体活性ガラスは、他の合成骨移植生体材料（例：ハイドロキシアパタイト、二相性リン酸カルシウム、硫酸カルシウム）とは異なり、抗感染性と血管新生特性を持つ唯一の材料です。^[3]

フロリダ大学のラリー・ヘンチと同僚は、 1969年にこれらの材料を初めて開発しました^{[4] 。その後、}ロンドン大学インペリアル・カレッジのヘンチの研究チームと世界中の他の研究者によってさらに開発が進められました。ヘンチは、骨に含まれるハイドロキシアパタイトのコーティングを形成できない限り、金属やポリマー材料を体が拒絶するという彼の理論に基づいて、1968年に米国陸軍医療研究開発司令部に提案仮説を提出し、開発を開始しました。 ^[5]ヘンチと彼のチームは1年間の資金援助を受け、45S5組成物となるものの開発を開始しました。^[5]「バイオグラス」という名前は、フロリダ大学によって、元の45S5組成物の名前として商標登録されました。したがって、この名前は45S5組成物に関してのみ使用し、生体活性ガラスの一般的な用語として使用しないでください。^[6]

ヘンチは状態図を用いて、大量のといくらかのがマトリックス中に存在できるように、45% 、24.5% 、24.5% 、および 6%の組成を選択した。^[5]ガラスはバッチ処理され、溶解され、フロリダ大学のテッド・グリーンリー博士によって開発されたように、ラットの大腿骨に 6 週間挿入される小さな長方形のインプラントに鋳造された。^[5] 6 週間後、グリーンリー博士は「これらのセラミックインプラントは骨から抜け落ちることはありません。所定の位置に接着されています。押しても、突っ込んでも、叩いても動きません。コントロールは簡単に滑り落ちます」と報告した。^[5]これらの発見は、1971 年の 45S5 生体活性ガラスに関する最初の論文の基礎となり、カルシウムとリン酸イオンが欠乏した溶液でのin vitro実験で、グリーンリー博士が後にin vivo で観察したハイドロキシアパタイトに似たハイドロキシアパタイトの発達した層が示されたことをまとめた。 ${\displaystyle {\ce {Na2O-CaO-SiO2}}}$${\displaystyle {\ce {SiO2}}}$${\displaystyle {\ce {Na2O}}}$${\displaystyle {\ce {CaO}}}$${\displaystyle {\ce {P2O5}}}$${\displaystyle {\ce {CaO}}}$${\displaystyle {\ce {P2O5}}}$${\displaystyle {\ce {SiO2-Na2O}}}$

1986年、オランダのアムステルダムの科学者らは生体活性ガラスの立方体をモルモットの脛骨に移植した。 ^[7]移植後8、12、16週間でモルモットは安楽死させられ、脛骨が摘出された。^[7]次にインプラントと脛骨をせん断強度試験にかけ、骨境界に対するインプラントの機械的特性を調べたところ、せん断強度は5 N/mm ²であることが判明した。^[7]電子顕微鏡検査により、セラミックインプラントに骨の残骸がしっかりと付着していることが示された。^[7]さらに光学顕微鏡検査を行ったところ、インプラント領域内に骨細胞と血管の成長が見られ、骨とインプラントの生体適合性が証明された。^[7]

生体活性ガラスは、生きた骨組織と強力な結合を形成することが発見された最初の材料でした。^[8]

固体NMR分光法は、非晶質固体の構造を決定するのに非常に有用である。生体活性ガラスは、²⁹ Siおよび³¹ P固体MAS NMR分光法によって研究されてきた。MAS NMRからの化学シフトは、ガラス中に存在する化学種の種類を示している。29 Si MAS NMR分光法は、バイオグラス45S5が少量のQ3（すなわち、いくつかの架橋を持つケイ酸塩鎖）を含むQ2型構造であることを示した^。31 P MAS NMRは主にQ0種（すなわち、PO ₄ ^{3− ）を明らかにした。その後のMAS NMR分光法測定では、} Si-OP結合が検出可能なレベル以下であることが示された^[9]

食品医薬品局(FDA) の承認を受け、バイオグラスと名付けられたオリジナルの組成には、さまざまなバリエーションがあります。この組成は、バイオグラス 45S5として知られています。組成には次のものが含まれます。

• 45S5 : SiO ₂ 45重量%、 CaO 24.5重量% 、 Na ₂ O 24.5重量% 、 P ₂ O ₅ 6.0重量%。バイオグラス
• S53P4 : SiO ₂ 53重量%、 Na ₂ O 23重量% 、 CaO 20重量% 、 P ₂ O ₅ 4重量%。
• 58S ： SiO ₂ 58重量％ 、 CaO 33重量％ 、 P ₂ O ₅ 9重量％。
• 70S30C : SiO270重量% _、 CaO30重量% 。
• 13-93 : SiO ₂ 53重量% 、 Na ₂ O 6重量% 、K ₂ O 12重量%、 MgO 5重量% 、 CaO 20重量% 、P ₂ O ₅ 4重量% 。

この組成は、もともとほぼ共晶であるという理由で選択された。^[11]

45S5という名称は、SiO2含有量が45重量%で、カルシウムとリンのモル比が5:1であるガラスを意味します_。Ca /P比が低いと骨に結合しません。^[12]

バイオグラスの主な組成上の特徴は、SiO ₂が 60 mol% 未満、Na ₂ O と CaO の含有量が高く、CaO/P ₂ O ₅比が高いことです。これにより、バイオグラスは水性媒体に対する反応性が高く、生体活性になります。

バイオグラスの主な利点は高い生体活性ですが、欠点としては、機械的強度が弱く、非晶質の2次元ガラスネットワークによる破壊抵抗が低いことが挙げられます。ほとんどのバイオグラスの曲げ強度は40～60 MPaの範囲にあり 、耐荷重用途には不十分です。ヤング率は30～35 GPaで、皮質骨のヤング率に非常に近いため、利点となります。バイオグラスインプラントは、非耐荷重用途、つまりわずかに荷重または圧縮荷重がかかった埋入インプラントに使用できます。バイオグラスは、複合材料の生体活性成分として、または粉末として使用することもでき、コカイン乱用による穿孔を治療するための人工隔壁を作成するために使用できます。副作用は知られていません。^[11]

バイオグラス45S5の最初の成功した外科的使用は、伝音性難聴の治療として中耳の耳小骨の置換でした。45S5の利点は、繊維組織を形成しない傾向にあることです。他の用途としては、抜歯後に顎に移植する円錐があります。バイオグラス45S5と患者自身の骨から作られた複合材料は、骨の再建に使用できます。^[11]

バイオガラスは他のガラスに比べて比較的柔らかい。ダイヤモンド工具を使って機械加工したり、粉砕して粉末にしたりすることができる。バイオガラスは水分を吸収して反応しやすいため、乾燥した環境で保管する必要がある。^[12]

Bioglass 45S5 は、汚染を避けるためにプラチナまたはプラチナ合金のるつぼを使用する従来のガラス製造技術によって製造されています。汚染物質は生物の化学反応を妨害します。材料の 熱膨張率が高いため、アニーリングはバルク部品の形成において重要なステップです。

バイオグラスを熱処理すると、揮発性アルカリ金属酸化物含有量が減少し、ガラスマトリックス中にアパタイト結晶が沈殿します。その結果得られるガラスセラミック材料はセラビタルと名付けられ、機械的強度が高く、生体活性が低くなります。^[13]

S53P4 の配合は、1990 年代初頭にフィンランドのトゥルクにあるオーボアカデミー大学とトゥルク大学で初めて開発されました。2011 年には、慢性骨髄炎の治療における骨空洞充填に使用するための製品クレームを取得しました。S53P4 は、150 件を超える出版物があり、市場で最も研究されている生体活性ガラスの 1 つです。

S53P4 生体活性ガラスを骨腔内に入れると、体液と反応してガラスが活性化します。この活性化期間中、生体活性ガラスは一連の化学反応を起こし、骨伝導による骨の再構築に理想的な条件を作り出します。

• Na、Si、Ca、Pイオンが放出されます。
• 生体活性ガラスの表面にシリカゲル層が形成されます。
• CaP が結晶化し、生体活性ガラスの表面にハイドロキシアパタイトの層を形成します。

ハイドロキシアパタイト層が形成されると、生体活性ガラスは血液タンパク質、成長因子、コラーゲンなどの生物学的実体と相互作用します。この相互作用に続いて、骨伝導および骨刺激プロセスが生体活性ガラス構造上および構造間で新しい骨の成長を助けます。^[14]

• 生体活性ガラスは骨に結合し、新しい骨の形成を促進します。
• 骨刺激療法は、骨形成細胞を刺激して骨の再構築速度を高めることから始まります。
• 生体活性ガラスの放射線密度の高い品質により、術後の評価が可能になります。

最終の変形段階では、骨の再生と再構築のプロセスが継続されます。時間が経つにつれて骨は完全に再生し、患者の自然な解剖学的構造が復元されます。

• 骨の癒合が起こります。
• S53P4 生体活性ガラスは、数年にわたって骨へと再構築され続けます。

バイオアクティブガラスS53P4は現在、市場で細菌の増殖を効果的に抑制することが証明されている唯一のバイオアクティブガラスです。S53P4の細菌増殖抑制特性は、バイオアクティブガラスが体液と反応すると同時に起こる2つの化学的および物理的プロセスに由来します。バイオアクティブガラスの表面からナトリウム（Na）が放出され、細菌にとって好ましくないpH（アルカリ環境）の上昇を誘発し、細菌の増殖を抑制します。放出されたNa、Ca、Si、Pイオンは、塩分濃度の上昇、つまり細菌が増殖できない環境により浸透圧の上昇を引き起こします。^{[15] [16]}

バイオグラス8625は、ショット8625とも呼ばれ、インプラントデバイスのカプセル化に使用されるソーダ石灰ガラスです。バイオグラス8625の最も一般的な用途は、人間と動物のマイクロチップインプラントで使用されるRFIDトランスポンダーのハウジングです。これはSchott AGによって特許取得され、製造されています。^{[17]バイオグラス8625は、一部の}ピアスにも使用されます。

バイオグラス 8625 は組織や骨に接着せず、繊維組織のカプセル化によって固定されます。移植後、ガラスと組織の界面にカルシウムを豊富に含む層が形成されます。追加の抗移行コーティングがなければ、組織内で移行する可能性があります。抗移行コーティングは、ガラスと組織の両方に結合する材料です。このような材料として、パリレン（通常はパリレンタイプ C）がよく使用されます。^[18]

バイオグラス8625には鉄がかなり含まれており、赤外線を吸収し、Nd:YAGレーザーや水銀灯などの光源による密封を可能にします。^[17] Fe ₂ O ₃の含有量により、1100 nmで最大となる高い吸収が得られ、ガラスに緑色の色合いを与えます。炎や接触加熱の代わりに赤外線を使用することで、デバイスの汚染を防ぐことができます。^[19]

注入後、ガラスは約 2 週間にわたって 2 段階で環境と反応します。第 1 段階では、アルカリ金属イオンがガラスから浸出され、水素イオンに置き換えられます。少量のカルシウムイオンも材料から拡散します。第 2 段階では、シリカマトリックス内の Si-O-Si 結合が加水分解され、Si-OH 基を豊富に含むゲル状の表面層が生成されます。リン酸カルシウムを豊富に含む不動態化層が徐々にガラスの表面上に形成され、それ以上の浸出を防ぎます。

これは、多くの種類の動物を追跡するためのマイクロチップに使用されており、最近では一部の人間のインプラントにも使用されています。米国食品医薬品局(FDA) は、1994 年に Bioglass 8625 の人間への使用を承認しました。

_{バイオグラス45S5と比較すると、ケイ酸塩13-93生体活性ガラスはSiO 2}の組成が高く、K ₂ OとMgOが含まれています。Mo-Sci Corp.から市販されていますが、Na ₂ CO ₃、K ₂ CO ₃、MgCO ₃、CaCO ₃、SiO ₂、NaH ₂ PO ₄ · 2H ₂ Oの混合物を白金るつぼで1300℃で溶かし、ステンレス鋼板の間で急冷することで直接調製することもできます。^[20]

13-93ガラスは、米国と欧州で生体内使用の承認を受けています。このガラスは、より容易な粘性流動挙動と、繊維に引き込まれた際に結晶化する傾向が低いという特徴があります。13-93生体活性ガラス粉末をバインダーに分散させることで、ロボット鋳造や直接インク3D印刷技術用のインクを作成することができます。結果として得られる多孔質スキャフォールドの機械的特性は、さまざまな文献で研究されています。^[21]

Liu らの研究で印刷された 13-93 生体活性ガラス スキャフォールドは、大気中で乾燥され、処理添加剤を除去するためにO _{2雰囲気下で 600 °C まで焼成され、空気中で 700 °C で 1 時間焼結されました。 純粋なサンプルでは、}​​曲げ強度(11 ± 3 MPa) と曲げ弾性率(13 ± 2 MPa) は海綿骨の最小値に匹敵し、圧縮強度(86 ± 9 MPa) と圧縮弾性率(13 ± 2 GPa) は皮質骨の値に近いです。 しかし、製造されたままのスキャフォールドの破壊靭性は 0.48 ± 0.04 MPa·m ^{1/2であり、破壊靭性が 2～12 MPa·m 1/2}である人間の皮質骨よりも脆いことを示しています。サンプルを擬似体液（SBF）に浸したり、ラットの背部に皮下移植した後、圧縮強度と圧縮弾性率は最初の2週間は急激に低下しますが、2週間後は緩やかに低下します。機械的特性の低下は、スキャフォールド内のガラスフィラメントが主に多孔質のハイドロキシアパタイトのような材料で構成された層に部分的に変換されたことによるものです。^[22]

コランと同僚による別の研究では、従来の熱処理の代わりに選択的レーザー焼結法が使用されました。レーザー出力、スキャン速度、加熱速度を最適化した後、焼結されたスキャフォールドの圧縮強度は、約50%の多孔度のスキャフォールドの41 MPaから高密度スキャフォールドの157 MPaまで変化しました。SBFを使用したin vitro研究では、圧縮強度が低下しましたが、最終的な値は人間の海綿骨の強度と同等でした。^{[23] [24]}

Fuらの報告では、13-93個の多孔質ガラススキャフォールドがポリウレタンフォーム複製法を使用して合成されました。応力-ひずみ関係は、85±2%の多孔度を持つ8つのサンプルを使用した圧縮試験から得られました。結果として得られた曲線は、スキャフォールド構造の進行性の破壊と11±1MPaの平均圧縮強度を示しました。これは、人間の海綿骨の範囲内であり、同じ程度の気孔を持つハイドロキシアパタイトスキャフォールドや熱誘起相分離（TIPS）法で調製されたポリマーセラミック複合材料などの骨修復用の競合する生体活性材料よりも高いものでした。^[20]

生体活性ガラスは、従来の溶融、急冷、ゾルゲル法、火炎合成、マイクロ波照射などの方法で合成されてきました。バイオガラスの合成はさまざまなグループによって検討されてきましたが、ゾルゲル合成は、特に組織工学用途のバイオガラス複合材料を製造するために最も頻繁に使用される方法の 1 つです。火炎合成やマイクロ波合成など、バイオガラス合成の他の方法も開発されていますが、研究ではあまり普及していません。

生体活性金属ガラスは生体活性ガラスのサブセットであり、バルク材料は金属ガラス基板で構成され、材料を生体活性にするために生体活性ガラスでコーティングされています。金属ベースを導入する理由は、体内に永久的に埋め込まれる、より脆くない、より強い材料を作成することです。金属ガラスは生体活性ガラスよりもヤング率が低く、弾性限界が高いため、^[25]破損が発生する前に材料をより大きく変形させることができます。これは非常に望ましいことです。なぜなら、永久インプラントは患者の体内で粉砕されないようにする必要があるからです。金属バルクを構成する一般的な材料には Zr と Ti が含まれますが、バルク材料として使用すべきではないいくつかの重要な金属の例には、Al、Be、Ni などがあります。^[26]

金属は必ずしも本質的に生体活性ではありませんが、レーザークラッディングによって金属基板に塗布される生体活性ガラスコーティングは、ガラスが示す生体活性を導入するだけでなく、金属ベースを持つことの利点も追加されます。

レーザークラッディングは、生体活性ガラス微粒子を流れの中に押し込み、材料に十分な高温を加えて溶かし、材料のコーティングを形成する方法です。^[25]

金属に生体活性ガラスを貼り付けるにはゾルゲル法も使えます。この方法では、焼結を行うのに十分な高温でありながら、位相シフトやその他の望ましくない副作用を避けるのに十分低い温度で生体活性ガラスを金属に焼結します。実験では、二重層のシリカベースの生体活性ガラスをステンレス鋼基板上に600℃で5時間焼結しました。^[27]この方法は、主要な結晶元素を含みながら大部分が非晶質構造を維持することが証明されており、生体活性ガラスと驚くほど類似したレベルの生体活性も達成しています。

生体活性ガラスが骨修復材料として機能することを可能にする基礎メカニズムは、フロリダ大学のヘンチらによる最初の研究以来研究されてきました。初期の注目は生体活性ガラス表面の変化に向けられました。生体活性ガラスが生理学的環境に浸されると、5つの無機反応段階が発生すると一般的に考えられています。^[28]

1. 

   ガラス内の修飾陽イオン（主にNa ⁺ ）が外部溶液内のヒドロニウムイオンと交換されるイオン交換。
2. Si-O-Si 架橋が破壊され、Si-OH シラノール基が形成され、ガラスネットワークが破壊される加水分解。
3. シラノールの凝縮により、破壊されたガラスネットワークの形態が変化し、ナトリウムイオンとカルシウムイオンが枯渇したゲル状の表面層が形成されます。
4. ゲル上に非晶質リン酸カルシウム層が沈着する沈殿。
5. リン酸カルシウム層が徐々に結晶性ハイドロキシアパタイトに変化する石灰化。脊椎動物の骨に自然に含まれるミネラル相を模倣します。

その後、ゲル表面層の形態が生体活性反応を決定する重要な要素であることが発見されました。これは、ゾルゲル処理から得られる生体活性ガラスに関する研究によって裏付けられました。このようなガラスは、従来の溶融誘導生体活性ガラスよりも大幅に高い濃度の SiO ₂を含むことができ、それでも生体活性 (つまり、表面にミネラル化されたハイドロキシアパタイト層を形成する能力) を維持できます。ゾルゲル誘導材料の固有の多孔性は、生体活性が保持され、溶融誘導ガラスと比較して強化されることが多い理由の可能性のある説明として挙げられました。

その後のDNA マイクロアレイ技術の進歩により、生体活性ガラスの生体活性のメカニズムについてまったく新しい視点が生まれました。これまで、生体活性ガラスとインプラント ホストの分子生物学の間には複雑な相互作用があることは知られていましたが、利用可能なツールでは全体像を把握するのに十分な量の情報が得られませんでした。DNA マイクロアレイを使用することで、研究者は生体活性ガラスの溶解産物によって制御される遺伝子のクラス全体を特定できるようになり、生体活性ガラスのいわゆる「遺伝理論」が生まれました。生体活性ガラスに関する最初のマイクロアレイ研究では、骨芽細胞の成長と分化、細胞外マトリックスの維持、細胞間および細胞とマトリックスの接着の促進に関連する遺伝子が、生体活性ガラスの溶解産物を含む調整済み細胞培養培地によってアップレギュレーションされることが実証されました。

S53P4生体活性ガラスは、顔面再建手術における骨または軟骨移植の代替品として臨床現場で初めて使用されました。^[30]人工材料を骨補綴物として使用すると、従来の自己移植よりもはるかに汎用性が高く、術後の副作用が少ないという利点がありました。 ^[30]

S53P4組成の生体活性ガラスが長骨感染症にも有効である可能性があるという暫定的な証拠がある。^{[31]しかし、}ランダム化比較試験による裏付けは2015年現在まだ得られていない。^[32]

• セラミックフォーム
• ナノフォーム
• 金属フォーム
• オッセオインテグレーション
• 多孔質媒体
• バイオガラスの合成