アナレプティック

医学において、興奮薬は中枢神経系刺激薬である。「興奮薬」という用語は通常、呼吸刺激薬（ドキサプラムなど）を指す。興奮薬は中枢神経系（CNS）刺激薬であり、うつ病、注意欠陥多動性障害（ ADHD）、呼吸抑制の治療に使用されるさまざまな薬剤が含まれる。興奮薬は痙攣薬としても使用され、低用量で患者は意識の高まり、落ち着きのなさ、呼吸の速さを経験する。^[1] これらの薬剤の主な医療用途は、麻酔からの回復ツールとして、または緊急呼吸抑制の治療である。^[2] このカテゴリーの他の薬剤には、プレサミド、ペンチレンテトラゾール、ニケタミドがある。ニケタミドは痙攣のリスクがあるため、現在は使用中止となっている。興奮薬は最近、バルビツール酸系薬剤の過剰摂取の治療をより深く理解するために使用されている。研究者たちは薬剤の使用を通じて、 意識障害や呼吸抑制を治療することができた。^[3]

人工呼吸器は、歴史を通じて、患者がより効率的に麻酔から回復するのを助けることと、特に乳児の呼吸困難や無呼吸を管理することという 2 つの主な目的で使用されてきました。

人工呼吸器は、プロポフォール、レミフェンタニル、セボフルランからの回復を早めるために使用できます。臨床現場では、ドキサプラムなどの人工呼吸器は、患者の麻酔からの回復を早めるだけでなく、強力な麻酔薬の潜在的な副作用の一部を除去するために使用されています。

カフェインの最も一般的な臨床的蘇生用途は、喘息、未熟児無呼吸、新生児の気管支肺異形成症の治療です。 ^[4] カフェインは弱い気管支拡張剤であるため、喘息の症状が緩和されます。いくつかの予備研究では、カフェインが脳性麻痺や認知遅延の発生率を低下させることが示されていますが、さらなる研究が必要です。^[5] 未熟児無呼吸は、正式には15〜20秒を超える呼吸停止と説明され、通常は徐脈と低酸素症を伴います。^[6] この呼吸停止は、未熟児の体の呼吸制御中枢である延髄の発達不全が原因です。

豊富な研究により、カフェインが気管支肺異形成症の発生を大幅に減らすことも示唆されています。気管支肺異形成症は、月経後36週以降に酸素補給が必要となる慢性肺疾患です。^{[6]気管支肺異形成症は、}呼吸窮迫症候群の管理を助けるために人工呼吸器を装着した低出生体重（<2500 g）および極低出生体重（<1500 g） の乳児によく見られます。現在、気管支肺異形成症の治療法は知られておらず、治療のリスクが人工呼吸器を使用する必要性を上回ると一般的に考えられています。カフェインは発生を減らすだけです。

テオフィリンは新生児の呼吸促進剤としては使用されなくなりました。テオフィリンの治療指数は非常に狭いため、毒性を避けるために血清中のテオフィリン濃度を直接測定して投与量を管理する必要があります。

呼吸促進薬は、さまざまな化学経路を通じて作用する多様な薬剤のグループです。呼吸促進薬は、主に 4 つのメカニズムを通じて呼吸を刺激します。呼吸促進薬は、カリウムチャネル遮断薬、アンパキン、セロトニン受容体作動薬、アデノシン拮抗薬として作用します。

カリウムチャネル遮断薬としてよく使われるのは、ドキサプラムとGAL-021の2つです。どちらも頸動脈小体のカリウムチャネルに作用します。これらの細胞は低酸素濃度を感知し、情報を中枢神経系に伝達する役割を担っており、最終的には呼吸の増加につながります。これらの細胞の膜にあるカリウムチャネルを遮断すると、膜電位が効果的に脱分極し、電位依存性カルシウムチャネルが開き、神経伝達物質が放出されます。これにより、信号を中枢神経系に中継するプロセスが開始されます。ドキサプラムは、カリウムチャネルのタンドムポアドメインファミリーにある漏出性カリウムチャネルを遮断し、GAL-021は、膜電子電位の変化または体内カルシウムの増加によって活性化されるBKチャネル、つまり大きなカリウムチャネルを遮断します。^[7]

アンパカインは、2番目に一般的なタイプの呼吸促進剤で、異なるメカニズムで呼吸促進反応を引き起こします。これらは、プレボッツィンガー複合体内のAMPA受容体、またはα-アミノ-3-ヒドロキシ-5-メチル-4-イソキサゾールプロピオネート受容体に結合します。プレボッツィンガー複合体は腹側呼吸群の一部であり、これらのニューロンのシナプス後膜における長期電位の誘導により、呼吸数が増加します。内因性AMPA受容体リガンドはグルタミン酸であり、アンパカインはグルタミン酸と受容体の相互作用を反映します。リガンド結合によりAMPA受容体が開き、ナトリウムイオンが細胞内に流入して、脱分極とシグナル伝達が起こります。現時点では、CX717はヒト試験で最も成功したアンパカインであり、副作用はほとんどありません。^[7]

呼吸促進薬が利用する3番目の一般的なメカニズムは、セロトニン受容体作動薬として作用することです。 ブスピロンとモサプリドは、活性化されると二次メッセンジャーカスケードを誘発するGタンパク質共役受容体であるセロトニン受容体に結合することで動物の呼吸を効果的に増加させ、この場合、そのカスケードは呼吸促進反応につながります。^[7]

呼吸に関しては、カフェインは競合的アデノシン拮抗薬として作用します。研究者らは、アデノシンまたはその誘導体を投与することで、カフェインと逆の効果が得られることを発見しました。アデノシン濃度の上昇は、ニューロンの自発的な電気活動の抑制、神経伝達の阻害、神経伝達物質の放出の減少を引き起こすことが知られています。アデノシンは、呼吸ニューロンの電気活動をブロックすることで呼吸駆動を抑制します。^{[8]カフェインは、アデノシン拮抗薬として、これらの呼吸ニューロンを刺激し、}呼吸の分時換気量 の増加を引き起こします。

ドキサプラムは静脈注射による中枢神経系および呼吸刺激薬で、麻酔や慢性閉塞性肺疾患による呼吸抑制の治療によく使用されます。新生児無呼吸の治療にも使用できますが、危険な場合もあるため注意が必要です。ドキサプラムは薬物の過剰摂取による呼吸抑制の治療に使用されていますが、多くの薬物には効果がありません。ドキサプラムの副作用はまれですが、過剰摂取すると高血圧、頻脈、震え、痙縮、反射亢進が起こることが確認されています。^[9]

天然化合物であるカフェインとテオフィリンは、構造上メチル化キサンチンに分類されます。キサンチンの使用でよく見られる副作用には、神経過敏、過剰な行動、不眠症などがあります。あまり一般的ではない副作用には、利尿作用、胃腸炎、まれに耳鳴りなどがあります。高用量では、心理的依存を引き起こすこともあります。^[9]

20世紀初頭に導入されて以来、覚醒剤はバルビツール酸系薬剤の過剰摂取という新たな生命を脅かす問題の研究に使われてきました。 1930年代以前は、樟脳やカフェインなどの天然興奮剤がバルビツール酸系薬剤の過剰摂取の治療に使われていました。^[10] 1930年から1960年の間に、ニケタミド、ペンチレンテトラゾール、ベメグリド、アンフェタミン、メチルフェニデートなどの合成覚醒剤が、バルビツール酸系薬剤の過剰摂取の治療における天然化合物に取って代わりました。最近では、バルビツール酸系薬剤の過剰摂取をより効率的に治療する方法が開発されたため、覚醒剤はADHDの治療にも使われるようになりました。^[11]

最初に広く使用された覚醒剤の1つはストリキニーネで、これは抑制性神経伝達物質グリシンに拮抗して中枢神経系の興奮を引き起こす。 [ ^{1]ストリキニーネは}ピクロトキシンやビククリンとともに痙攣剤に分類されるが、これらの痙攣剤はグリシンではなくGABA受容体を阻害する。ストリキニーネは20世紀初頭まで使用されていたが、その後、非常に毒性の高い痙攣剤であることが判明した。ストリキニーネは現在、殺鼠剤として、またヘロインなどの薬物の混入剤として入手可能である。 [1]他の2つの痙攣剤はGABA受容体に拮抗するが、どちらも今日では一般的には入手できない。 [ ^{1 ]}

ドキサプラムは中枢神経系と呼吸器に有効な刺激薬であるが、人間への使用は減少している。主な理由は、持続時間の短い麻酔薬が増えているためだが、一部の研究では乳児に副作用の可能性があることも示されている。^{[2] [12]}早産児を対象とした一部の研究では、ドキサプラムが脳血流の減少と脳酸素必要量の増加を引き起こすことがわかった。その結果、これらの乳児は、この薬で治療されていない乳児よりも知能遅延を発症する可能性が高くなった。^[2]そのため、ドキサプラムは、その潜在的な危険性のために、人間の治療の多くから排除されている。