ウェンダータキソール全合成

有機化学におけるウェンダーのタキソール全合成では、1997年にスタンフォード大学のポール・ウェンダーのグループによって発表されたタキソール全合成（現在までに6つあるうちの1つ）について説明しています^。[1]^{[2]この合成は、A、B、C、Dの順序で環構造を持つ天然化合物から始まる}線形合成であるという点で、ホルトンのタキソール全合成と多くの共通点があります。ウェンダーの努力は、約10ステップ短くなっています。

この経路でタキソールを製造するための原料には、ベルベノン、臭化プレニル、臭化アリル、プロピオル酸、ギルマン試薬、エッシェンモーザー塩などがある。

AB環合成

タキソールの合成は、図 1 のテルペンベルベノン 1から始まりました。これは天然に存在するα-ピネンの酸化生成物で、環 A を形成します。環 B の構築は、ペンダントメチル基のプロトンをカリウム tert-ブトキシドで引き抜くことから始まり(共役アニオンが形成)、続いて臭化プレニル2の臭素原子を求核置換してジエン3 を形成します。プレニル基 (内部の二重結合よりも電子が多い) のオゾン分解によりアルデヒド4が形成され、これが異性化または光転位してクリサンテノン5 になった後、プロピオール酸エチルエステル6のリチウム塩 ( LDA経由)と反応してアルコール7への求核付加が起こりました。この化合物は単離されず、トリメチルシリルクロリドでその場で捕捉されてシリルエーテル9になりました。次のステップでは、ギルマン試薬8は、アルキン基からケトン基への求核共役付加におけるメチル化試薬であり、アルコール10 を形成する。シルイルエーテル保護基は酢酸との反応によって除去されアルコール11となり、次いでRuCl ₂ (PPh ₃ ) ₃および犠牲触媒としてのNMOを用いてケトン12に酸化される。13のアシロイン基は KHMDSおよびDavis のオキサジリジンによって導入され(このシステムの別の用途についてはHolton Taxol 全合成を参照)、そのヒドロキシル基はエステル基とともに水素化アルミニウムリチウムによって還元されてテトロール14となる。最後に、第一級アルコール基は、トリオール15中の対応するシルイルクロリドおよびイミダゾールによって tert -ブチルジメチルシルイルエーテルとして保護される。

2 番目の部分 (スキーム 2 ) では、手順は依然として環 A と環 B に限定されています。トリオール15にさらに保護基が追加され、 PPTSと2-メトキシプロペンとの反応でアセトニド 16が得られます。この時点で、環 A の二重結合はm -CPBAと炭酸ナトリウムでエポキシ化されてエポキシド17になり、DABCOによって開始された Grob フラグメンテーション(Holton の取り組みにも存在)によってアルコール18 の AB 環系が開かれました。これは単離されませんでしたが、トリイソプロピルシリルトリフラートと2,6-ルチジンでTIPSシリルエーテル19として保護されました。次に、C1位が亜リン酸エステルP(OEt) ₃と強塩基 KO t -Bu、および酸素によって酸化されてアルコール20（立体化学は、妨げられない凸方向からのヒドロキシル化を伴うボウル型AB環によって制御されます）になり、第一級アルコール基はメタノール中の塩化アンモニウムで脱保護されてジオール21になり、最初にNaBH ₄でトリオール22に2回還元され、次に水素ガスとクラブトリー触媒でトリオール23が得られます。これらの位置は、 PCCによる第一級アルコール基のアルデヒド26への酸化を促進するために、トリメチルシリルクロリドとピリジンで24に、次にトリホスゲンで25に保護されました。

C環合成

次の部分では、アルデヒド26から出発して C 環を構築し、メトキシメチレントリフェニルホスフィンとのWittig 反応で炭素原子 1 つ分延長して同族体 27を得た(図 3 )。アセトニド基はジオキサン中の希塩酸とヨウ化ナトリウムで除去し、得られたジオール28の1 つのヒドロキシル基を対応するシランクロリドとピリジンでトリエチルシリルエーテル (TES) 29として保護し、残りのヒドロキシル基をデス・マーチンペルヨージナンでケトン30に酸化した。エッシェンモーザー塩との反応により、アルデヒドのアルファ位にメチレン基（タキソール骨格の C20）が配置されて31となり、次の反応では、（まだ不足している）C6 と C7 を、グリニャール試薬として、塩化亜鉛（II）の助けを借りた求核付加反応でアルコール32に導入した。塩化亜鉛（II）は、グリニャール試薬による炭酸基への攻撃をブロックした。新しく形成されたアルコールは、BOMCl とN,N-ジイソプロピルエチルアミンによって BOM エーテル33として保護された。フッ化アンモニウムで TES 保護基を除去した後、34の炭酸基は、フェニルリチウムの作用によってヒドロキシ安息香酸基に変換され、第二級アルコールは、無水酢酸とDMAPとの in situ反応によってアセテート35に変換された。次のステップでは、アシロイン基はトリアザビシクロデセンとの反応によって位置が交換され（他のアミン塩基は失敗します）、 36が形成され、最終段階では、アリル基でのオゾン分解によって環Cの閉環が達成され、 37が生成され、 4-ピロリジノピリジンとのアルドール反応によって38が生成されます。

Dリング合成

最後の部分では、 38のアルコール基の保護から始めてオキセタン環 Dの構築を扱いました( Scheme 4 ) 。2,2,2-トリクロロエチルクロロホルメートおよびピリジンを使用した TROCアルコール39として。OBOM 基は、3 つの段階で臭素基に置き換えられました。塩酸およびヨウ化ナトリウムによる40への脱保護、メシルクロリド、DMAPおよびピリジンによる41へのメシル化、および臭化リチウムによる臭化物42への配置反転を伴う求核置換です。四酸化オスミウムによるアルケン基のジオール43への酸化は、安息香酸基の望ましくない移動を伴うため、このステップは44としてイミダゾールを使用して完了させました。 2つの追加対策が必要でした。トリホスゲンによる炭酸エステル45としてのジオールの再保護と、 N,N-ジイソプロピルエチルアミンによるオキセタン47への実際の閉環の準備として、安息香酸基（KCN）をアルコール46に除去することです。最終段階では、 48で第三級アルコールがアシル化され、 49でTIPS基が除去され、 50で安息香酸基が再導入されました。

オジマラクタム 51の尾部付加は詳細には明らかにされていないが、最終的にタキソール52 は他の取り組みと同様にいくつかのステップで形成された。

外部リンク

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参照

参考文献

^ ピネンからタキサンへの道。5. 多用途タキサン前駆体の立体制御合成Paul A. Wender 他J. Am. Chem. Soc. ; 1997 ; 119(11) pp 2755 - 2756; (Communication) doi :10.1021/ja9635387
^ ピネンからタキサンへの道。6. タキソールの簡潔な立体制御合成Wender, PA et al. J. Am. Chem. Soc. ; (Communication); 1997 ; 119(11); 2757-2758. doi :10.1021/ja963539z

[1] ピネンからタキサンへの道。5. 多用途タキサン前駆体の立体制御合成Paul A. Wender 他J. Am. Chem. Soc. ; 1997 ; 119(11) pp 2755 - 2756; (Communication) doi :10.1021/ja9635387

[2] ピネンからタキサンへの道。6. タキソールの簡潔な立体制御合成Wender, PA et al. J. Am. Chem. Soc. ; (Communication); 1997 ; 119(11); 2757-2758. doi :10.1021/ja963539z