桑島タキソール全合成

東京工業大学の桑島功教授らのグループによる桑島タキソール全合成は、 1990年代に発表されたタキソール全合成におけるいくつかの成果のうちの1つである。 ^{[1] [2]}タキソールの全合成は有機合成における画期的な成果と考えられている。

この合成は、小さな生体分子前駆体の助けを借りずに行われる真の合成であり、分子環が A、B、C、D の順序で構築される線形合成でもあります。ある時点で、他の取り組みと比較してユニークな不斉合成ステップによって、キラリティーが分子に固定されます。他の取り組みと同様に、尾部付加はOjima ラクタムに基づいています。

20 個の炭素フレームは、プロパルギルアルコール(C1、C2、C14)、プロピオンアルデヒド(C13、C12、C18)、イソ酪酸(C15、C16、C17、C11)、トリメチル (フェニルチオメチル) シラン (C10)、2-ブロモベンズアルデヒド (C3 ～ C9)、ジエチルアルミニウムシアニド(C19)、トリメチルシリルメチルブロミド (C20) などのいくつかの部分で構成されています。

環 A の合成 (スキーム 1 ) は、 THPで保護されたプロパルギルアルコール 1.1 ( C2-C1-C14 フラグメント) とプロピオンアルデヒド 1.2 ( フラグメント C13-C12-C18) をn -ブチルリチウムによる求核付加でアルコール1.3に結合することから始まる。次に、リンドラー触媒によりアルキンが1.4のアルケンに還元され、スワーン酸化によりアルコール基が1.5のエノン基に変換される。次に、フラグメント C11-C15-C16-C17 1.6 がイソ酪酸エチルエステルのリチウムエノラートとしてガンマケトエステル1.7への共役付加で付加される。クライゼン縮合により環が閉じて 1.8 となり、中間体のエノールは保護基としてピバロイルクロリド(piv)によって捕捉される。 THP 基をTsOHで除去して1.9にし、形成されたアルコールをSwern 酸化でアルデヒド1.10に酸化した。TIPSシリルエノールエーテル1.11 は、 DMAP中のトリフラートTIPSOtf およびDBUとの反応によって生成され、ヒドロキシアルデヒド1.12への不斉ジヒドロキシル化 の準備を整えた。次に、アルデヒドをアミナール1.13として保護した後、 piv 保護基を TIPS 基で1.14に置き換えた。この基はカラムクロマトグラフィーで自動的に失われるため、このステップを繰り返してアミナール 1.15 を得た。次に、トリメチル (フェニルチオメチル) シランのリチウム塩1.16によって C10 フラグメントを導入し、ピーターソンオレフィン化でスルフィド1.17とし、続いて脱保護して環 A 1.18 を完成させた。これで A 環はアルデヒド基と脱スルフィド基を備えて完成し、環 C と固定して環 B を形成する。

環 B の下部は、2-ブロモベンズアルデヒド2.2のジベンジルアセタールをそのアリールリチウムとして使用し、 2.1のアルデヒドへの求核付加によって構築されました(スキーム 2 ) 。 このステップは、アルデヒド基が環 B ではなく環 A にあることを除いて、ニコラウ タキソール全合成における B 環合成と非常によく似ています。 2.3のジオールはボロン酸エステル2.4として保護され、Grob フラグメンテーションのような反応で四塩化スズによる三環式化合物2.5への上部閉環に備えて分子が準備されました。

脱保護（ピナコール）してジオール2.6とし、DIBAL 還元してトリオール2.7とし、TBS再保護（TBSOtf、ルチジン）してアルコール2.8とした後、トリブチルスズヒドリドとAIBN （バートン・マッコービー脱酸素化を参照）でフェニルスルフィド基を除去してアルコール2.9とすることができた。パラジウム炭素 水素化によりベンジル保護基を除去し、スワーン酸化により2.10をケトン2.11にすることができる。

C 環の完成には、アレーンの完全還元、パラ酸素原子の配置、そして重要なことに C19 メチル基の導入が必要でした。3.1の芳香環に対する最初の攻撃(スキーム 3 ) は、バーチ還元(カリウム、アンモニア、テトラヒドロフラン、-78 °C、次にエタノール)によるジエン 3.2で開始されました。ジオール3.3への脱保護 ( TBAF ) 、ベンズアルデヒドアセタール3.4としての再保護、およびアルコール3.5への還元 (水素化ホウ素ナトリウム) により、ジエンを 1,4-ブテンジオール3.6に酸化することができました。この光化学的[4+2]付加環化では、酸素とローズベンガルから一重項酸素が生成され、中間体過酸化物はチオ尿素で還元されました。次の課題は C19 フラグメントの導入です。新しいジオール基は PMPアセタール3.7 (PMP はp-メトキシフェニルの略) として保護され、デス・マーチン ペルヨージナンでC4 アルコールをケトン3.8に酸化できるようになりました。ジエチルアルミニウムシアニドは、エノン基への共役付加反応でニトリル3.9に反応しました。エノールはTBS エーテル3.10として保護され、最初にDIBALでニトリル基をアルデヒドに還元し、次にリチウムアルミニウムヒドリドでアルコール3.11に還元しました。アルコール基は、アペル反応で臭素に置き換えられ、脱離反応(HBr の損失) でシクロプロパン3.12になりました。塩酸で処理するとケトン3.13が形成され、ヨウ化サマリウム(II)との反応で開環し、最終的に3.14のC19メチル基が配置され、脱保護（TBAF）およびエノール-ケトン変換によりヒドロキシケトン3.15が得られた。

トリオール4.1 (スキーム 4 ) のジオール基をフェニルボロン酸エステル4.2として保護することにより、残りのアルコール基を TBS エーテル4.3として保護することができます。 4.4で再びジオール基 (過酸化水素、炭酸水素ナトリウム)を脱保護した後、デス・マーチン・ペルヨージナンでC19 アルコールをケトン4.5に酸化することができました。 新たな保護ラウンドで、 C7 アルコールは2-プロペニルメチルエーテルとPPTSで2-メトキシ-2-プロピル(MOP) エーテル4.6に変換され、 C7 ケトンはKHMDSと N,N-ビス (トリフルオロメチルスルホニル) アニリンとの反応でエノラート4.7に変換されました。これらの前置きにより、最終的に失われていた C20 フラグメントがグリニャール試薬トリメチルシリルメチルマグネシウムブロミドとして導入され、これがテトラキス (トリフェニルホスフィン) パラジウム (0)触媒反応でトリフラートとカップリングしてシラン4.8が生成されました。トリメチルシリル基は、有機塩素化合物4.9にNCSを加えると除去されました。D 環を閉環する前に、環 C に未完了の作業がありました。MoOPH酸化によって C10 アルコールが4.10に導入されましたが、立体化学が間違っていました。4.11にアセチル化し、 塩基DBNを加えて配置を反転させた後、化合物4.12でこの問題は修正されました。次に、オスミウム(VIII)酸化物によるジヒドロキシル化により、塩基DBUの添加により第一級アルコールとのジオール4.13が生成し、求核脂肪族置換反応で塩素原子が置換されてオキセタン4.14となる。

次に、C1、C2、C4官能基を配置し、オキセタン 5.1（スキーム5）から始めて、MOM保護基を5.2（PPTS ）で除去し、 5.3でTES基TESCl)に置き換えます。アセタール基を5.4（水素化PdOH ₂、H ₂）で除去し、 5.5（トリホスゲン、ピリジン）で炭酸エステル基に置き換えます。第三級アルコール基を5.6でアセチル化し、最終段階で、炭酸基をフェニルリチウムとの反応によって開環してヒドロキシエステル5.7にします。

末端付加の前に、 5.8で TES 保護基(フッ化水素 ピリジン) が除去され、 5.9で TROC (トリクロロエチルカーボネート、TROCCl) 基に置き換えられました。 5.10で C13 アルコール保護基が除去され( TASF ) 、リチウムビス(トリメチルシリル)アミドによるOjima ラクタム 5.11 (このステップは、これまでのすべての全合成の取り組みで共通です) 5.12への末端付加が可能になりました。タキソール5.13への TROC の除去 (亜鉛、酢酸)で合成が完了しました。

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