プレニル化

プレニル化（イソプレニル化 または脂質化とも呼ばれる）は、タンパク質または生体分子に疎水性分子を付加することです。通常、プレニル基（3-メチルブタ-2-エン-1-イル）は、 GPIアンカーのような脂質アンカーと同様に、細胞膜への付着を促進すると考えられていますが、これを直接示す証拠は観察されていません。プレニル基（イソプレニル基とも呼ばれ、イソプレンよりも水素原子が1つ多い）は、特殊なプレニル結合ドメインを介したタンパク質間結合に重要であることが示されています。

タンパク質のプレニル化は、標的タンパク質のC末端システインにファルネシル基またはゲラニルゲラニル基を転移させることである。細胞内でプレニル化を行う酵素は、ファルネシルトランスフェラーゼ、Caaxプロテアーゼ、ゲラニルゲラニルトランスフェラーゼIの3つである。^[1]

ファルネシル化はプレニル化の一種であり、タンパク質の翻訳後修飾で、システイン残基にイソプレニル基が付加される。^[2]これはタンパク質間相互作用およびタンパク質膜相互作用を媒介する重要なプロセスである。^[3]

プレニル化酵素によって認識される部位は少なくとも3種類ある。CaaXモチーフは、ラミンやRasなどのタンパク質のCOOH末端に見られる。このモチーフは、システイン（C）、2つの脂肪族アミノ酸（「aa」）、およびその他の末端アミノ酸（「X」）で構成される。Xの位置がセリン、アラニン、またはメチオニンの場合、タンパク質はファルネシル化される。たとえば、ロドプシンキナーゼでは、配列はCVLSである。Xがロイシンの場合、タンパク質はゲラニルゲラニル化される。^[4]プレニル化の2番目のモチーフはCXCで、Ras関連タンパク質Rab3Aでは、システイン残基とメチルエステル化の両方でゲラニルゲラニル化を引き起こす。^[4] 3番目のモチーフCCもRabタンパク質に見られ、カルボキシルメチル化ではなくゲラニルゲラニル化のみを誘導すると思われる。^[4]カルボキシルメチル化はプレニル化されたタンパク質でのみ起こる。^[4]

ファルネシルトランスフェラーゼとゲラニルゲラニルトランスフェラーゼ Iは非常によく似たタンパク質です。これらは 2 つのサブユニットで構成されており、両方の酵素に共通する α サブユニットと、配列同一性がわずか 25% の β サブユニットです。これらの酵素は、標的タンパク質の C 末端にあるCaaXボックスを認識します。Cはプレニル化されるシステイン、a は任意の脂肪族アミノ酸で、Xの同一性によってタンパク質に作用する酵素が決まります。ファルネシルトランスフェラーゼは、 X = M、S、Q、A、または C のCaaXボックスを認識しますが、ゲラニルゲラニルトランスフェラーゼ I は、X = L または E の CaaX ボックスを認識します。

Rab ゲラニルゲラニルトランスフェラーゼ、またはゲラニルゲラニルトランスフェラーゼ II は、（通常） 2 つのゲラニルゲラニル基をRab タンパク質の C 末端のシステインに転移します。Rab タンパク質の C 末端は長さと配列が異なり、超可変性と呼ばれます。したがって、Rab タンパク質には、Rab ゲラニルゲラニルトランスフェラーゼが認識できる CAAX ボックスなどのコンセンサス配列がありません。Rab タンパク質は通常、CC または CXC モチーフで終了します。代わりに、Rab タンパク質は、 Rab タンパク質のより保存された領域を介してRab エスコート タンパク質(REP) によって結合され、その後 Rab ゲラニルゲラニルトランスフェラーゼに提示されます。Rab タンパク質がプレニル化されると、脂質アンカーによって Rab が溶解しなくなります。したがって、REP はゲラニルゲラニル基を結合して可溶化し、Rab タンパク質を関連する細胞膜に送達する上で重要な役割を果たします。

イソプレノイド鎖であるゲラニルゲラニルピロリン酸(GGpp) とファルネシルピロリン酸は、どちらもHMG-CoA 還元酵素経路の産物です。HMG CoA 還元酵素の産物はメバロン酸です。炭素数が 5 の前駆体を組み合わせることで、この経路では続いてゲラニルピロリン酸 (炭素数 10)、ファルネシルピロリン酸 (炭素数 15)、ゲラニルゲラニルピロリン酸 (炭素数 20) が生成されます。2 つのファルネシルピロリン酸基を組み合わせると、コレステロールの前駆体であるスクアレンも形成されます。つまり、HMG CoA 還元酵素を阻害するスタチンは、コレステロールとイソプレノイドの両方の生成を阻害することになります。

HMG-CoA還元酵素/メバロン酸経路では、前駆体にはすでにピロリン酸基が含まれており、ピロリン酸基を持つイソプレノイドが生成されることに注意してください。イソプレノイドアルコールとのプレニル化反応を実行できる酵素活性は知られていません。しかし、イソプレノイドアルコールをイソプレノイドピロリン酸に変換できるイソプレノイドキナーゼの酵素活性が示されています。^[5]これと一致して、ファルネソールとゲラニルゲラニオールはスタチンまたは窒素ビスホスホネートによって引き起こされる効果を救済できることが示されており、アルコールが対応するイソプレノイドピロリン酸へのリン酸化を介してプレニル化に関与 できることをさらに裏付けています。

プレニル化を受けるタンパク質には、癌の発生に中心的な役割を果たすRasが含まれます。これは、プレニル化酵素の阻害剤 (例:ファルネシルトランスフェラーゼ) が腫瘍の成長に影響を与える可能性があることを示唆しています。Ras の K-Ras 型および N-Ras 型の場合、細胞をFTIで処理すると、これらの型の Ras はゲラニルゲラニル化という形で代替プレニル化を受ける可能性があります。^[6]最近の研究では、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤(FTI) は Rab ゲラニルゲラニルトランスフェラーゼも阻害し、臨床試験でのこのような阻害剤の成功はRasプレニル化だけでなく Ras プレニル化への影響によるものである可能性があることが示されています。プレニルトランスフェラーゼ酵素の阻害剤は、使用される特定の化合物に応じて、プレニルトランスフェラーゼに対して異なる特異性を示します。

GTPaseに加えて、ロドプシンキナーゼ（RK）としても知られるタンパク質キナーゼGRK1は、タンパク質のカルボキシル末端CVLS CaaXボックス配列によって指示されたファルネシル化およびカルボキシルメチル化を受けることが示されています。^{[7]これらの翻訳後修飾の機能的結果は、光順応に関与するメカニズムである}ロドプシンの光依存性リン酸化を制御する役割を果たすことが示されています。^[8]

FTI は、トリパノソーマ・ブルーセイやマラリアなどの寄生虫におけるファルネシル化を阻害するためにも使用できます。寄生虫は、人間よりもファルネシルトランスフェラーゼの阻害に対して脆弱であるようです。これは、寄生虫がゲラニルゲラニルトランスフェラーゼ I を欠いているためである可能性があります。したがって、抗寄生虫薬の開発は、癌研究用の FTI の開発に「便乗」する可能性があるかもしれません。

さらに、FTIは早老症のマウスモデルの治療に一定の効果が期待されており、2007年5月には早老症の小児を対象にFTIロナファルニブを使用した第2相臨床試験が開始されました。^[9]

Gタンパク質を介したシグナル伝達では、αサブユニットのパルミトイル化、γサブユニットのプレニル化、およびミリストイル化が関与しており、Gタンパク質が受容体と相互作用できるようにGタンパク質を細胞膜の内側表面に固定します。^[10]

プレニルフラボノイドや他のメロテルペノイドの場合のように、小分子もプレニル化を受けることがある。ビタミンB2誘導体（フラビンモノヌクレオチド）のプレニル化_が最近報告された。^[11]

2012年の研究では、スタチン治療により、特定のタンパク質プレニル化が減少することでショウジョウバエの寿命が延び、心臓の健康状態が改善されることが判明しました。この研究は、「これらのデータは、タンパク質プレニル化の減少があらゆる後生動物種の心臓の健康と寿命を延ばす可能性があることを示すこれまでで最も直接的な証拠であり、スタチンの多面的（コレステロールに関連しない）健康効果を説明できる可能性がある」と結論付けています。^[12]

2012年の臨床試験では、タンパク質のプレニル化を阻害するアプローチが、成長不全や動脈硬化の促進による早期死亡を引き起こす多臓器疾患であるハッチンソン・ギルフォード早老症の治療において、ある程度の成功を収めました。^{[13] [14]}

• ミリストイル化
• パルミトイル化
• 脈絡膜ジストロフィーは、REP1、REP2の喪失によって引き起こされる遺伝性疾患で、失明の進行をほぼ補うことができるが、失明の進行を遅らせることはできない。

ウィキメディア・コモンズには、プレニル化に関連するメディアがあります。

• 米国国立医学図書館医学件名標目表(MeSH)におけるプレニル化