ウイルスの系統動態

ウイルス系統動態学は、疫学的、免疫学的、進化的プロセスがどのように作用し、潜在的に相互作用してウイルスの 系統発生を形成するかを研究する学問です。^[1] この用語が2004年に造られて以来、ウイルス系統動態学に関する研究は、伝播動態がウイルスの遺伝的変異にどのように影響するかを明らかにするために、伝播動態に焦点を当ててきました。伝播動態は、感染した宿主内の細胞レベル、集団内の個々の宿主レベル、または宿主の集団全体のレベルで考えることができます。

多くのウイルス、特にRNAウイルスは、世代時間が短く突然変異率が高いため、遺伝的変異を急速に蓄積します。したがって、ウイルスの遺伝的変異のパターンは、伝染がどれほど速く起こるか、およびどの実体が互いに伝染するかによって大きく左右されます。ウイルスの遺伝的変異のパターンは、ウイルスの表現型に作用する選択によっても影響を受けます。ウイルスは多くの表現型に関して異なる場合がありますが、系統動態研究はこれまで、限られた数のウイルス表現型に焦点を当てる傾向がありました。これらには、毒性表現型、ウイルスの伝染性に関連する表現型、細胞または組織向性表現型、および宿主免疫からの逃避を容易にする抗原表現型が含まれます。ウイルスの遺伝的変異は伝播のダイナミクスと選択によって影響を受けるため、ウイルスの系統発生は、疫病の蔓延、^[2]メタ個体群動態を含む時空間ダイナミクス、^[3] 人獣共通感染、組織向性、^[4]抗原ドリフト^[5]などの重要な疫学的、免疫学的、進化学的プロセスを調査するために使用できます。 ウイルスの系統発生を考慮してこれらのプロセスを定量的に調査することが、ウイルスの系統動態学の中心的な目的です。

グレンフェルと共著者^{[1]は、系統}発生学という用語を作り出し、ウイルスの系統発生は「免疫選択、ウイルス集団サイズの変化、空間ダイナミクスの組み合わせによって決定される」と仮定しました。彼らの研究は、ウイルスの系統発生の3つの特徴を示しており、これはウイルスの遺伝的変異のパターンに影響を与える重要な疫学的、免疫学的、進化的プロセスを特定するための経験則として役立つ可能性があります。

内部枝と外部枝の相対的な長さは、時間の経過とともにウイルス集団のサイズの変化によって影響を受ける^[1]

ウイルスが集団内で急速に拡大すると、外部の枝が内部の枝に比べて長くなる「星のような」樹形図が描かれます。星のような樹形図は、集団が小さいときにウイルスが最近の共通祖先を共有する可能性が高く、集団が拡大すると集団サイズが過去に向かって小さくなるため発生します。拡大するウイルスの系統樹と比較すると、サイズが一定に保たれるウイルス集団の系統樹は、樹形図の内部の枝に比べて外部の枝が短くなります。HIV の系統樹は星のような樹形のよい例で、HIV 感染の蔓延は 1980 年代を通じて急激に増加しました (指数関数的増加)。一方、 B 型肝炎ウイルスの系統樹は、ほぼ一定に保たれているウイルス集団 (サイズが一定) を反映しています。同様に、慢性感染した個人から分離されたウイルス配列から再構築された樹形図は、宿主内のウイルス集団サイズの変化を測定するために使用できます。

ウイルス系統樹上の分類群のクラスター化は宿主集団構造によって影響を受ける^[1]

同じ地理的地域に住む宿主など、類似の宿主内のウイルスは、それらの間での伝染がより一般的に起こる場合、遺伝的により密接に関連していると予想される。麻疹ウイルスと狂犬病ウイルスの系統発生は、空間的に構造化された宿主集団を持つウイルスを示している。これらの系統発生は、長期間にわたって強い空間構造を示さないと思われるヒトインフルエンザの系統発生とは対照的である。分類群のクラスター化は、発生する場合、必ずしもすべてのスケールで観察されるわけではなく、あるスケールで構造化されているように見える集団は、別のスケール、たとえばより小さな空間スケールでは汎発的であるように見える場合がある。空間構造は系統動態解析で最も一般的に観察される集団構造であるが、ウイルスは、年齢、人種、リスク行動などの属性によって非ランダムに混合されることもある。^[6]これは、ウイルスの伝染は、これらの属性のいずれかを共有する宿主間で優先的に発生する可能性があるためである。

樹木のバランスは選択、特に免疫逃避によって影響を受ける^[1]

ウイルスの系統樹の形状に対する方向性選択の影響は、インフルエンザウイルスと HIV の表面タンパク質のツリーを対比することで例示されます。インフルエンザウイルス A/H3N2のヘマグルチニンタンパク質のラダー状の系統樹は、免疫逃避によって引き起こされる強い方向性選択の特徴を備えています (不均衡なツリー)。対照的に、ウイルスが強い免疫選択やその他の方向性選択の源にさらされていない場合、よりバランスのとれた系統樹が発生する可能性があります。この例として、集団内の異なる個体から分離された配列から推定された HIV エンベロープタンパク質の系統樹があります (均衡のとれたツリー)。慢性感染した宿主からの HIV エンベロープタンパク質の系統樹は、インフルエンザのラダー状のツリーに似ています。これは、ウイルスの遺伝的変異に影響を与えるプロセスがスケールによって異なる可能性があることを強調しています。実際、宿主内および宿主間のウイルスの遺伝的変異の対照的なパターンは、この分野の発祥以来、系統動態研究の活発なトピックでした。^[1]

これら 3 つの系統発生的特徴は、ウイルスの遺伝的変異に影響を与えている可能性のある疫学的、免疫学的、進化的プロセスを特定するための有用な経験則ですが、プロセスと系統発生パターンのマッピングは多対 1 になる可能性があるという認識が高まっています。たとえば、はしご状のツリーは方向性選択の存在を反映している可能性がありますが、はしご状のツリーは、狂犬病ウイルスの場合のように、急速な空間的拡散で発生する可能性のある連続的な遺伝的ボトルネックも反映している可能性があります。 ^[7]プロセスと系統発生パターンのこの多対 1 のマッピングのため、ウイルス系統発生の分野では、再構築されたウイルスの系統発生からプロセスを効果的に推測するための定量的方法の開発と適用が模索されてきました (方法を参照)。他のデータ ソース (発生パターンなど) を考慮すると、競合する系統発生仮説を区別するのに役立つ場合があります。系統発生分析のために異なるデータ ソースを組み合わせることは、この分野における大きな課題であり、活発な研究領域です。

系統動態モデルは、流行とパンデミックの起源の年代推定に役立つ可能性がある。ウイルスの急速な進化速度により、遺伝子配列から分子時計モデルを推定することができ、ウイルスの年間進化速度が得られる。進化速度を実際の時間単位で測定することで、一連のウイルス配列の最新共通祖先(MRCA) の日付を推測することができる。これらの分離株の MRCA の年齢は下限であり、ウイルス集団全体の共通祖先は、ウイルスサンプルの MRCA よりも前に存在していたに違いない。2009 年 4 月、豚由来の H1N1 インフルエンザの 11 配列の遺伝子解析により、共通祖先は 2009 年 1 月 12 日以前に存在していたことが示唆された。 ^{[8]この発見は、パンデミックの}基本再生産数 の早期推定に役立った。同様に、個体から分離された配列の遺伝子解析は、個体の感染時期を決定するために使用できる。^[9]${\displaystyle R_{0}}$

系統動態モデルは、従来の監視手段では評価が難しい疫学的パラメータについての洞察を提供してくれるかもしれません。例えば、監視データからの評価には、報告率の変動と監視の強度を注意深く管理することが必要です。遺伝子データからウイルス集団の人口動態履歴を推測することは、これらの困難を回避するのに役立ち、を推測するための別の手段を提供することができます。^{[ 2]このようなアプローチは、} C型肝炎ウイルス^[10]やHIV [2]の 推定に使用されています。 さらに、地理的、年齢的、またはリスクに関連したグループ間の差次的感染は、監視データのみから評価することは非常に困難です。系統地理学的モデルは、そうでなければ隠れていたこれらの感染パターンをより直接的に明らかにする可能性があります。 [ ^11] 系統動態アプローチは、ヒトインフルエンザウイルスの地理的移動をマッピングし^[3]、北米のアライグマにおける狂犬病ウイルスの流行の広がりを定量化しました。^{[12] [13]しかし、代表的でないサンプリングは[14]}と移動パターン の両方の推測に偏りをもたらす可能性があります。^[3] 系統動態アプローチは、感染した宿主内でのウイルスの伝播動態と拡散をよりよく理解するためにも使用されてきました。例えば、系統動態研究は、感染した宿主内でのウイルスの増殖率を推測したり、C型肝炎感染におけるウイルスの区画化の発生を主張したりするために使用されてきました。^[4]${\displaystyle R_{0}}$${\displaystyle R_{0}}$${\displaystyle R_{0}}$${\displaystyle R_{0}}$

系統動態アプローチは、特に報告率の低い疾患に対するウイルス制御活動の有効性を確認するのにも役立ちます。たとえば、オランダでは1990年代後半にワクチン接種プログラムが開始された後、 DNAベースのB型肝炎ウイルスの遺伝的多様性が減少しました。 ^[15]この相関関係は、ワクチン接種が感染の蔓延を減らすのに効果的であると主張するために使用されましたが、別の説明も可能です。^[16]

ウイルス制御の取り組みは、ウイルス集団の進化速度にも影響を与え、系統発生パターンに影響を与える可能性があります。したがって、進化速度が時間とともにどのように変化するかを定量化する系統動態アプローチは、制御戦略の有効性に関する洞察を提供します。たとえば、感染したホスト内のHIV配列への適用では、抗レトロウイルス薬療法の開始後にウイルス置換率が実質的にゼロに低下したことが示されました。^[17]この置換率の低下は、治療開始後のウイルス複製の効果的な停止と解釈され、ウイルス量の減少につながることが期待されます。置換率が低いと、治療未経験の患者におけるエイズへの進行が遅くなるため、この発見は特に心強いものです。^[18]

抗ウイルス治療は、ウイルス集団における薬剤耐性の進化に対する選択圧も生み出し、それによって遺伝的多様性のパターンに影響を与える可能性がある。一般的に、抗ウイルス治療がない場合の感受性株のより速い複製と、抗ウイルス剤がある場合の耐性株のより速い複製との間には、適応度のトレードオフがある。[ ^{19]したがって、進化の結果を変えるために必要な抗ウイルス圧のレベルを確認することは、公衆衛生上重要である。系統動態アプローチは、インフルエンザA/H1N1における}オセルタミビル耐性の広がりを調べるために使用されてきた。^[20]

系統動態解析の目的は、ほとんどの場合、ウイルスの系統発生から疫学的プロセスを推論することです。したがって、ほとんどの系統動態解析は系統樹の再構築から始まります。遺伝子配列は複数の時点でサンプリングされることが多く、分子時計モデルを使用して置換率とMRCAの時間を推定できます。^[21] ウイルスの場合、ベイズ系統学的手法は、系統発生の不確実性を統合しながら複雑な人口統計シナリオに適合できるため、人気があります。^{[22] [23]}

伝統的な進化論的アプローチは、疫学モデルを直接考慮することなく、計算系統学や集団遺伝学の手法を直接利用して選択と集団構造の仮説を評価します。例えば、

• 選択の程度は、非同義置換率と同義置換率（dN/dS）を比較することによって測定できる。
• 宿主集団の集団構造はF統計量の計算によって調べることができる。
• ウイルスの汎混合性と選択的中立性に関する仮説は、Tajima の Dなどの統計を使用して検証できます。

しかし、このような分析は疫学的推論を念頭に置いて設計されたものではなく、標準的な統計から望ましい疫学的量を外挿することが難しい場合があります。

伝統的な進化論的アプローチと疫学モデルの間のギャップを埋める努力の一環として、系統動態に関連する問題に特に取り組むためのいくつかの分析方法が開発されてきた。これらの方法は、合体理論、出生死亡モデル、^[24]、シミュレーションに基づいており、疫学的パラメータを観察されたウイルス配列とより直接的に関連付けるために使用されている。

合体とは、組み換えを行わない遺伝子コピーのサンプルの祖先を記述する数学モデルである。合体プロセスをモデル化する場合、時間は通常、現在から逆方向に流れるものと考えられる。一定の大きさで重複世代のない選択的中立集団（ライト・フィッシャーモデル）では、2つの遺伝子コピーのサンプルが合体する（つまり、共通の祖先を見つける）のに予想される時間は世代である。より一般的には、遺伝子コピーのサンプルの2つのメンバーが共通の祖先を共有するまでの待機時間は指数分布で、その割合は ${\displaystyle N}$${\displaystyle N}$${\displaystyle n}$

${\displaystyle \lambda _{n}={n \choose 2}{\frac {1}{N}}}$。

この時間間隔は とラベル付けされ、その終了時には現存する系統が残っています。これらの残りの系統は、間隔 の後に の速度で合体します。このプロセスは、 1 つの系統 (サンプルの MRCA) のみが残るまで、速度 の指数ランダム変数を描くことでシミュレートできます。選択と集団構造がない場合、各合体間隔 の後に 2 つの系統を一様にランダムに選択することで、ツリー トポロジをシミュレートできます。 ${\displaystyle T_{n}}$${\displaystyle n-1}$${\displaystyle \lambda _{n-1}\cdots \lambda _{2}}$${\displaystyle T_{n-1}\cdots T_{2}}$${\displaystyle \{\lambda _{ni}\}_{i=0,\cdots ,n-2}}$${\displaystyle T_{i}}$

サンプルのMRCAを見つけるための予想待ち時間は、節間間隔の予想値の合計である。

${\displaystyle {\begin{aligned}\mathrm {E} [\mathrm {TMRCA} ]&=\mathrm {E} [T_{n}]+\mathrm {E} [T_{n-1}]+\ cdots +\mathrm {E} [T_{2}]\\&=1/\lambda _{n}+1/\lambda _{n-1}+\cdots +1/\lambda _{2}\\&=2N(1-{\frac {1}{n}}).\end{aligned}}}$

2つの帰結は次の通りです:

• サンプルの MRCA (TMRCA) までの時間は、サンプル サイズによって制限されません。${\displaystyle \lim _{n\rightarrow \infty }\mathrm {E} [\mathrm {TMRCA} ]=2N.}$
• 差は であるため、サンプルの期待される TMRCA が理論上の上限に近づくには、サンプル数が少なくて済みます。${\displaystyle O(1/n)}$

その結果、比較的小規模なウイルス遺伝子配列サンプルから推定された TMRCA は、ウイルス集団が宿主集団内に形成された時間についての漸近的に偏りのない推定値となります。

例えば、ロビンズら^[25]は、北米で収集された74のHIV-1サブタイプB遺伝子配列のTMRCAを1968年と推定しました。集団サイズが一定であると仮定すると、1968年まで遡ると、北米のウイルス集団のTMRCAが代表されると予想されます。 ${\displaystyle 1-1/74=99\%}$

人口規模が時間とともに変化すると、合体率も時間の関数となる。ドネリーとタバレ^[26]は、出生率が一定であるという仮定のもと、時間とともに変化する人口規模に対する合体率を導出した。 ${\displaystyle N(t)}$${\displaystyle \lambda_{n}(t)}$

${\displaystyle \lambda _{n}(t)={n \choose 2}{\frac {1}{N(t)}}}$。

中立的な合体ではすべてのトポロジーが等しく発生する可能性があるため、このモデルは時間変数の再スケーリングの下で​​一定サイズの合体と同じ特性を持ちます。 ${\displaystyle t\rightarrow \int _{\tau =0}^{t}{\frac {\mathrm {d} \tau }{N(\tau )}}}$

流行の初期段階では、ウイルスの個体数は指数関数的に増加し、過去のある時点では、個体数は の大きさになる。この場合、凝集率は次のようになる。 ${\displaystyle r}$${\displaystyle t}$${\displaystyle N(t)=N_{0}e^{-rt}}$

${\displaystyle \lambda _{n}(t)={n \choose 2}{\frac {1}{N_{0}e^{-rt}}}}$。

この割合はサンプルが収集された時期（）に近いほど小さいため、遺伝子系図の外部の枝（子孫のない枝）は、樹木の根に近い枝に比べて長くなる傾向があります。これが、急速に成長する集団が長い先端枝を持つ樹木を生み出す理由です。 ${\displaystyle t=0}$

遺伝子の系譜から指数関数的成長率を推定する場合、それを感染期間や特定の病原体の連続間隔 の知識と組み合わせて基本再生産数を推定することができます。この2つは次の式で結び付けられます。^[27]${\displaystyle D}$${\displaystyle R_{0}}$

${\displaystyle r={\frac {R_{0}-1}{D}}}$。

例えば、2009年のパンデミックH1N1インフルエンザの感染力の最初の推定値の1つは、 11のヘマグルチニン配列の合体ベースの分析とインフルエンザの感染期間に関する以前のデータを組み合わせて行われたものでした。^[8]${\displaystyle R_{0}}$

感染症の流行は、感染者数とウイルスの有効人口規模が極めて非線形かつ急激に変化するという特徴がある。このような場合、出生率は非常に変動しやすく、有効人口規模と感染の蔓延率の対応が薄れる可能性がある。^[28]数理疫学の分野では、感染の蔓延率と感受性宿主数の非線形時系列を記述するために、多くの数学モデルが開発されてきた。よく研究されている例としては、感受性、感染、回復した人口の割合を時間の関数として 記述する感受性-感染-回復（SIR）微分方程式系がある。${\displaystyle S(t)}$${\displaystyle I(t)}$${\displaystyle R(t)}$

${\displaystyle {\frac {dS}{dt}}=-\beta SI}$、

${\displaystyle {\frac {dI}{dt}}=\ベータ SI-\ガンマ I}$、 そして

${\displaystyle {\frac {dR}{dt}}=\ガンマ I}$。

ここで、は感受性宿主への一人当たりの感染率、は感染者が回復して感染力がなくなる率です。この場合、単位時間あたりの新規感染の発生率は で、これは古典的な集団遺伝学モデルにおける出生率に類似しています。合体率の一般的な式は次のとおりです。^[2]${\displaystyle \beta}$${\displaystyle \gamma}$${\displaystyle f(t)=\beta SI}$

${\displaystyle \lambda _{n}(t)={n \choose 2}{\frac {2f(t)}{I(t)^{2}}}}$。

この比率は、一様にランダムに選択された 2 つの系統が両方ともサンプルの祖先である確率から生じると理解できます。この確率は、系統の集合とすべての感染の集合から 2 つの系統を非置換で選択する方法の数の比率です。合体イベントは、この確率で、発生関数によって指定された率で発生します。 ${\displaystyle 2{n \choose 2}/{I(t)^{2}}}$${\displaystyle {n \choose 2}/{I(t) \choose 2}\approx 2{n \choose 2}/{I(t)^{2}}}$${\displaystyle f(t)}$

単純なSIRモデルでは、次の式が得られます。

${\displaystyle \lambda _{n}(t)={n \choose 2}{\frac {2\beta S(t)}{I(t)}}}$。

この式はキングマン合体速度に似ていますが、感受性の割合によって減衰されます。 ${\displaystyle S(t)}$

流行の初期段階では、SIRモデルでは ${\displaystyle S(0)\approx 1}$

${\displaystyle \lambda _{n}(t)\approx {n \choose 2}{\frac {2\beta }{I(t)}}}$。

これは、キングマン合体曲線における率と同じ数学的形式を持ち、 を代入する。その結果、キングマン合体曲線に基づく有効人口規模の推定値は、流行の指数関数的増加の初期段階における感染の蔓延率に比例することになる。^[28]${\displaystyle N_{e}=I(t)/2\beta }$

病気が指数関数的に増加しなくなり、風土病になった場合、病気の伝染動態を規定する疫学モデルで系統融合率を導き出すこともできます。これは、ライト フィッシャー モデルを拡張して、不均等な子孫分布を許容することで実行できます。ライト フィッシャー世代が時間単位である場合、融合率は次のように表されます。 ${\displaystyle \tau}$

${\displaystyle \lambda _{n}={n \choose 2}{\frac {1}{N_{e}\tau }}}$、

ここで、有効人口規模は人口規模を子孫分布の分散で割ったものである。^[29]疫学モデルの平衡時の世代時間は感染期間で与えられ、人口規模は感染者の平衡数と密接に関係している。与えられた疫学モデルの子孫分布の分散を導くには、感染した個人が、感染力、接触率、感染期間、または感染したウイルスを伝染させる能力に関連するその他の特性において互いに異なる可能性があると想像することができる。これらの違いは、基本再生産数が集団内の個人間で異なり、ある連続確率分布に従うランダム変数であると仮定することで認識することができる。 ^[30]これらの個々の基本再生産数の平均と分散、およびは、それぞれ を計算するために使用することができる。これらの量を関連付ける式は、次のように与えられる。^[31]${\displaystyle N_{e}}$${\displaystyle N}$${\displaystyle \sigma ^{2}}$${\displaystyle \tau}$${\displaystyle N}$${\displaystyle \sigma ^{2}}$${\displaystyle \nu}$${\displaystyle \nu}$${\displaystyle \mathrm {E} [\nu ]}$${\displaystyle \mathrm {Var} [\nu ]}$${\displaystyle \sigma ^{2}}$

${\displaystyle \sigma ^{2}={\frac {\mathrm {Var} [\nu ]}{\mathrm {E} [\nu ]^{2}}}+1}$。

たとえば、上記の SIR モデルでは、人口への出生と人口からの死亡を含めるように修正されており、人口サイズは感染者の均衡数 で与えられます。感染者全体の平均である平均基本再生産数は、背景死亡率が回復率 と比較して無視できるという仮定の下で、で与えられます。個人の基本再生産率の分散は で与えられます。これは、SIR モデルで個人が感染したままでいる期間が指数分布するためです。したがって、子孫分布の分散は 2 です。したがって となり、合体率は次のようになります。 ${\displaystyle N}$${\displaystyle I}$${\displaystyle \beta /\gamma }$${\displaystyle \gamma}$${\displaystyle (\beta /\gamma )^{2}}$${\displaystyle \sigma ^{2}}$${\displaystyle N_{e}}$${\displaystyle {\frac {I}{2}}}$

${\displaystyle \lambda _{n}={n \choose 2}{\frac {2\gamma }{I}}}$。

この率は、平衡時のSIRモデルで導出されたもので、より一般的な式で与えられる合体率と同等です。^[2]合体率は、スーパースプレッダーやその他の感染異質性を持つ疫学モデル、感染にはさらされているがまだ感染していない個人のモデル、感染期間が変動するモデルなどでも同様に導出できます。^[31]疫学情報（感染期間など）と数学モデルの仕様が与えられれば、ウイルスの系統樹を使用して、そうでなければ定量化が難しい疫学パラメータを推定することができます。

最も基本的なレベルでは、地理的集団構造の存在は、ウイルス分離株の遺伝的関連性を地理的関連性と比較することによって明らかにすることができる。基本的な疑問は、単純な非構造化モデルで予想されるよりも、地理的特徴ラベルが系統樹上で密集しているかどうかである。この疑問は、簡約法、最大尤度法、またはベイズ推論によって系統樹上の地理的遷移の数を数えることによって答えることができる。集団構造が存在する場合、系統樹上の地理的遷移は、汎ミクティックモデルで予想されるよりも少なくなる。^[32] この仮説は、系統樹の先端にある特徴ラベルをランダムにスクランブルし、スクランブルされたデータに存在する地理的遷移の数を数えることによって検証することができる。データを繰り返しスクランブルして遷移数を計算することによって、ヌル分布を構築し、観測された遷移数をこのヌル分布と比較してp値を計算することができる。^[32]

集団構造の有無を超えて、系統動態法は、地理的位置間のウイルス系統の移動速度を推測し、祖先系統の地理的位置を再構築するために使用できます。ここでは、地理的位置は、精神的には「A」、「T」、「G」、「C」に似た系統学的特徴状態として扱われ、地理的位置は置換モデルとしてエンコードされます。したがって、 DNA進化のモデルを推測するために使用される同じ系統学的機構を使用して、地理的遷移マトリックスを推測できます。 ^[33] 最終結果は、系統樹の過程で1つの地域の系統が別の地域に移動する速度であり、年数またはサイトあたりのヌクレオチド置換で測定されます。地理的伝播ネットワークでは、いくつかの地域はより容易に混ざり合う可能性があり、他の地域はより孤立している可能性があります。さらに、一部の伝播接続は非対称である可能性があり、領域「A」の系統が領域「B」に移動する速度は、「B」の系統が「A」に移動する速度と異なる場合があります。地理的位置がこのようにエンコードされているため、祖先状態の再構築を使用して、系統発生の特定のノードの祖先の地理的位置を推測できます。^[33]これらのタイプのアプローチは、地理的位置を他の属性に置き換えることで拡張できます。たとえば、狂犬病ウイルスへの応用では、Streickerと同僚は、宿主種を属性として考慮することで、種間の伝播率を推定しました。^[7]

上で述べたように、SIR モデルなどの単純なコンパートメント疫学モデルのパラメータは、系図パターンを見ることでシーケンス データから直接推測できます。さらに、地理的移動の一般的なパターンをシーケンス データから推測できますが、これらの推測には、感染者間の伝播動態の明示的なモデルは含まれません。交差免疫、宿主接触率の年齢構成、季節性、または異なるライフ ヒストリー特性を持つ複数の宿主集団を含むモデルなど、より複雑な疫学モデルの場合、疫学パラメータから系図パターンを分析的に予測することは不可能であることがよくあります。そのため、従来の統計的推測の仕組みはこれらのより複雑なモデルでは機能せず、この場合は、代わりに順方向シミュレーション ベースのアプローチを使用するのが一般的です。

シミュレーションベースのモデルでは、感染した宿主と感受性宿主の間の感染過程、および感染した宿主の回復過程についての伝播モデルの仕様が必要である。シミュレーションベースのモデルは、異なるウイルス株に感染して回復した宿主の数を追跡するコンパートメントモデルである場合もあれば、[ ^34]個体ベースモデルである場合もあり、集団内のすべての宿主の感染状態と免疫履歴を追跡する。^{[5] [35]} 一般に、コンパートメントモデルは速度とメモリ使用量の点で大きな利点があるが、複雑な進化的または疫学的シナリオには実装が難しい場合がある。フォワードシミュレーションモデルは、異なる地理的または年齢クラスの宿主個体間の伝播率を調整することにより、地理的な集団構造または年齢構造を考慮することができる。さらに、季節性は、季節が伝播率に段階的または正弦波的に影響を与えることを許可することによって組み込まれる場合がある。

疫学モデルをウイルスの系譜に結び付けるには、異なるヌクレオチドまたはアミノ酸配列を持つ複数のウイルス株がシミュレーション内に存在する必要があり、多くの場合、異なる感染クラスとして示されます。この場合、突然変異は、ある感染クラスの宿主を別の感染クラスに変換するように機能します。シミュレーションの過程で、ウイルスは変異して配列が生成され、そこから系統樹を構築して分析することができます。 ${\displaystyle I_{1}\cdots I_{n}}$

抗原可変性ウイルスの場合、ウイルス株「A」に感染した個人から、以前にウイルス株「B」、「C」などに感染した個人への伝染リスクをモデル化することが重要になります。あるウイルス株に対する2番目の株の防御レベルは、交差免疫として知られています。感染リスクに加えて、交差免疫は宿主が感染性になる確率と宿主が感染性を維持する期間を調整する可能性があります。^{[36]多くの場合、ウイルス株間の交差免疫の程度は、それらの}配列距離 に関連していると想定されています。

一般に、尤度を計算するのではなくシミュレーションを実行する必要があるため、疫学的パラメータについて細かい推論を行うことは難しい場合があり、その代わりにこの作業では通常、より広範な問題に焦点を当て、全体的な系図パターンが 1 つの疫学モデルまたは別の疫学モデルと一致するかどうかをテストします。さらに、シミュレーション ベースの方法は、推論結果を検証するためによく使用され、正しい答えが事前にわかっているテスト データを提供します。複雑なシミュレーション モデルでの系図データの尤度を計算することは困難であることが判明したため、近似ベイズ計算(ABC) と呼ばれる代替の統計的アプローチが、細菌性疾患へのこのアプローチの成功した適用に続いて、これらのシミュレーション モデルを遺伝的変異のパターンに適合させるのに人気が高まっています。^{[37] [38] [39]}これは、ABC が尤度そのものではなく、簡単に計算できる要約統計量を使用して尤度を近似するためです。

ヒトインフルエンザは、主にインフルエンザA型およびインフルエンザB型ウイルスによって引き起こされる急性呼吸器感染症です。インフルエンザA型ウイルスは、さらにA/H1N1やA/H3N2などのサブタイプに分類できます。ここで、サブタイプは、表面タンパク質として体液性免疫応答の主な標的として機能するヘマグルチニン（HまたはHA）遺伝子とノイラミニダーゼ（NまたはNA）遺伝子に従って示されます。インフルエンザウイルスは他の種でも循環しており、最も有名なのは豚インフルエンザと鳥インフルエンザです。再集合により、豚インフルエンザと鳥インフルエンザの遺伝子配列がヒトの集団に入ることがあります。特定のヘマグルチニンまたはノイラミニダーゼがヒト集団の外で循環している場合、ヒトはこのタンパク質に対する免疫を欠き、 1918年、1957年、1968年、および2009年に見られたような宿主スイッチイベントの後にインフルエンザパンデミックが発生する可能性があります。ヒト集団に導入された後、インフルエンザの系統は通常、抗原ドリフトによって存続します。抗原ドリフトでは、HAとNAが継続的に変異を蓄積し、ウイルスが以前の形態のウイルスに免疫のある宿主に感染できるようにします。これらのインフルエンザの系統は、温帯地域で季節的な流行を繰り返し、熱帯地方では周期的な伝播があまり見られません。通常、各パンデミックイベントでは、新しい形態のウイルスが既存の系統に勝ちます。^[35] インフルエンザのウイルス系統動態の研究は、パンデミックの発生よりも、流行性インフルエンザの継続的な循環と進化に主に焦点を当てています。ウイルスの系統動態研究の中心的な関心事は、流行性インフルエンザA/H3N2の独特な系統樹であり、これは時間の経過とともに存続する単一の主要な幹系統と、絶滅するまでわずか1～5年しか存続しない側枝を示している。^[40]

系統動態技術により、インフルエンザウイルスゲノム全体のさまざまな部位や遺伝子に対する変異の相対的な選択的影響についての知見が得られました。ヘマグルチニン（HA）の露出位置は、ヒト免疫系の抗体によって認識されるHAの特定の部位への進化に対する強い選択圧が存在することを示唆しています。これらの部位はエピトープ部位と呼ばれます。H3N2インフルエンザの系統発生解析では、HAタンパク質の推定エピトープ部位は、系統発生の幹では側枝よりも約3.5倍速く進化することが示されています。^{[41] [42]}これは、これらの露出部位に変異を持つウイルスが正の選択の恩恵を受け、そのような変異を持たないウイルスよりもインフルエンザ集団を支配する可能性が高いことを示唆しています。逆に、HAタンパク質の推定非エピトープ部位は、H3系統樹の幹よりも側枝で約2倍の速さで進化しており^{[41] [42]}、これらの部位の変異は選択され、そのような変異を持つウイルスがインフルエンザ集団を席巻する可能性は低いことを示しています。このように、系統発生パターンの分析は、根底にある選択力についての洞察を提供します。遺伝子間の部位を組み合わせた同様の分析では、HAとNAの両方がかなりの正の選択を受ける一方で、内部遺伝子は多型のレベルに比べてアミノ酸固定率が低いことが示されており、正の選択がないことを示唆しています。^[43]

HAのさらなる分析により、強力な正の選択を受けている遺伝子として予想されるように、 HAの有効集団サイズはウイルス集団の国勢調査サイズに比べて非常に小さいことが示されました。 ^[44]しかし、インフルエンザゲノム全体では、有効集団サイズの変動は驚くほど少なく、すべての遺伝子がほぼ同じくらい小さいです。^[45] この発見は、セグメント間の再集合が正の選択の作用に比べて十分にゆっくりと起こるため、遺伝子のヒッチハイクによってHAとNAに有益な突然変異が起こり、ゲノムの他のセグメントの連鎖した中立変異の多様性が低下することを示唆しています。

インフルエンザA/H1N1はインフルエンザH3N2よりも有効個体数が大きく、遺伝的多様性も高いことから^[45] 、 H1N1はH3N2よりも適応進化が少ないことが示唆されている。この仮説は抗原進化の経験的パターンによって裏付けられており、パンデミック間期の1978年から2009年の間にWHOはH1N1に対して9回のワクチン更新を推奨しているのに対し、同じ期間にH3N2に対しては20回のワクチン更新が推奨されている。^[46] さらに、幹と側枝の配列進化パターンの分析から、H1N1はH3N2よりも正の選択が大幅に少ないことが示唆されている。^{[42] [43]}しかし、H3N2とH1N1のこの違いの根本的な進化的または疫学的原因は不明のままである。

インフルエンザの個体群の極めて急速な入れ替わりは、インフルエンザの系統の地理的拡散速度も、ある程度、急速であるに違いないことを意味する。監視データは、温帯地域で強い季節的流行があり、熱帯地域ではそれほど周期的ではない流行があるという明確なパターンを示している。^[47] 北半球と南半球における季節的流行の地理的起源は、この分野では大きな未解決の問題であった。しかし、温帯の流行は通常、前シーズンの遺伝的多様性から発生するのではなく、地球規模のリザーバーから発生する。^{[45] [48]}この研究とその後の研究は、インフルエンザの個体群が世界的に持続しているのは、ウイルスが流行から流行へと受け継がれるためであり、世界のどの地域も継続的な持続を示していないことを示唆している。^{[3] [49]}しかし、インフルエンザの世界的ネットワークの特定の構成についてはかなりの議論があり、東アジアと東南アジアのメタ集団が世界の他の地域でインフルエンザを継続的に蔓延させているという仮説があり、^[48]別の仮説では、季節的な流行の終わりに温帯系統が熱帯地方に戻ることが多いという、よりグローバルなメタ集団を主張しています。^{[3] [49]}

これらすべての系統地理学的研究は、インフルエンザウイルスの世界規模のサンプリングの限界に必然的に悩まされている。例えば、熱帯アフリカとインドの相対的な重要性はまだ明らかにされていない。さらに、これらの研究で使用されている系統地理学的方法（系統地理学的方法のセクションを参照）は、サンプルが埋め込まれている集団ではなく、手元にあるサンプルのみに基づいて祖先の位置と移動率を推測します。このため、集団レベルの推測に外挿する際には、研究固有のサンプリング手順が懸念されます。しかし、疫学的シミュレーションと進化シミュレーションの両方に基づく移動率の推定は、特定の地域の大幅なアンダーサンプリングまたはオーバーサンプリングに対して堅牢であるようです。^[3]これらの問題にさらに完全に対処するには、さらなる方法論の進歩が必要です。

免疫選択がインフルエンザA/H3N2のヘマグルチニンタンパク質の系統発生をどのように形成するかを解明するための順方向シミュレーションベースのアプローチは、2000年代初頭から疾患モデラーによって積極的に開発されてきました。これらのアプローチには、コンパートメントモデルとエージェントベースモデルの両方が含まれます。インフルエンザの最初のコンパートメントモデルの1つは、互いに部分的な交差免疫を持つ多くの株の動態をシミュレートしたG​​ogとGrenfell ^[34]によって開発されました。長い宿主寿命と短い感染期間をパラメータ化すると、株が自己組織化されたセットを形成し、出現して互いに置き換わることを発見しました。著者らはシミュレーション結果から系統発生を再構築しませんでしたが、発見した動態は、株の多様性が低く、系統の入れ替わりが速いラダー状のウイルス系統発生と一致していました。

ファーガソンと同僚によるその後の研究^[35]では、インフルエンザの進化の免疫学的および生態学的決定要因をより正確に特定するために、エージェントベースのアプローチを採用しました。著者らは、インフルエンザのヘマグルチニンを、それぞれ 3 つのアミノ酸からなる 4 つのエピトープとしてモデル化しました。彼らは、株特異的免疫のみ (アミノ酸の類似性に基づく株間の部分的な交差免疫を含む) では、インフルエンザ A/H3N2 の HA の系統発生は「爆発的な遺伝的多様性」を示すと予想されましたが、これは経験的データと矛盾するパターンです。これにより、著者らは一時的な株を超越する免疫の存在を仮定しました。つまり、感染後約 6 か月間は、個人は他のインフルエンザ株による再感染に対して免疫がありました。この仮定により、エージェントベースのモデルは、インフルエンザ A/H3N2 の HA タンパク質のラダーのような系統発生を再現できました。

Koelle らの研究^[5]は、Smith らの論文^[50]の発表を受けて、インフルエンザ A/H3N2 の進化のダイナミクスを再検討した。この論文では、ウイルスの抗原進化は断続的に起こることが示されている。Koelle らが設計した系統動態モデルは、このパターンは多対 1 の遺伝子型対表現型のマッピングを反映しており、抗原的に異なるインフルエンザのクラスターの株が高度な遺伝的類似性を共有する可能性があると主張した。ウイルスの遺伝子型からウイルスの表現型 (または抗原クラスター) へのこのマッピングをモデルに組み込むことで、著者らは、一般的な株を超越する免疫なしに、インフルエンザの HA タンパク質のラダーのような系統発生を再現することができた。ラダーのような系統発生の再現は、ウイルス集団が繰り返し選択スイープを経ることによって生じた。これらのスイープは集団免疫によって推進され、ウイルスの遺伝的多様性を制限するように機能した。

Gökaydinら^[51]は、ウイルス株の遺伝子型をモデル化する代わりに、インフルエンザの進化を抗原クラスター（または表現型）の規模で考慮したコンパートメントシミュレーションモデルを提案した。このモデルは、特定の疫学的条件下では抗原の出現と置換が起こる可能性があることを示した。これらの抗原の動態は、遺伝的多様性が低く、株の継続的な入れ替わりを示すインフルエンザのラダー状の系統発生と一致するだろう。

最近の研究で、ベッドフォードと同僚^[52]はエージェントベースモデルを用いて、ユークリッド抗原空間における進化がインフルエンザA/H3N2のHAの系統発生パターン、ならびにウイルスの抗原性、疫学的、および地理的パターンを説明できることを示した。このモデルは、インフルエンザのラダー状系統の再現が、ウイルスの変異率と各変異によって生じる免疫学的距離に大きく依存することを示した。

インフルエンザの系統発生に関する研究のほとんどは、ヒトにおける季節性インフルエンザA/H3N2に焦点を当てているが、インフルエンザウイルスは多種多様な系統発生パターンを示す。インフルエンザA/H3N2のヘマグルチニンタンパク質の系統発生と質的に類似しているが、インフルエンザA/H1N1は、どの時点でも遺伝的多様性が比較的低く、系統の入れ替わりが速いラダー状の系統発生を示す。^{[35]しかし、}インフルエンザBのヘマグルチニンタンパク質 の系統発生には、ヤマガタ系統とビクトリア系統の2つの循環系統がある。^[53] インフルエンザBの個体群動態がこの進化パターンにどのように寄与しているかは不明であるが、1つのシミュレーションモデルでは、宿主の感染期間が長いこの系統発生パターンを再現することができた。^[54]

インフルエンザの遺伝的および抗原的変異は、多様な宿主種にわたって存在する。宿主集団構造の影響は、馬インフルエンザA/H3N8の進化に見られる。インフルエンザA/H3N8のヘマグルチニンは、短い側枝を持つ単一の幹ではなく、地理的に異なる2つの系統に分かれ、アメリカウイルスとヨーロッパウイルスを表す。^{[55] [56]これら2つの系統の進化は、}検疫措置 の結果として発生したと考えられている。^[55] さらに、宿主の免疫応答がウイルスの進化ダイナミクスを調整すると仮定されている。 豚インフルエンザA/H3N2は、ヒトに循環している同じウイルスの6倍の速度で抗原的に進化することが知られているが、これらのウイルスの遺伝的進化の速度は同様である。^[57] 水鳥のインフルエンザは「進化の停滞」を示すと仮定されているが^[58]、最近の系統学的研究では、これらの宿主の進化の速度は、人間を含む他の宿主のそれと同様であることが示唆されている。^[59] これらの場合、宿主の寿命が短いため、抗原ドリフトを効果的に促進するために必要な宿主免疫の構築が妨げられると考えられている。

HIV-1 グループ M の世界的な多様性は、 20 世紀初頭の中央アフリカでの起源によって形作られています。この流行は、中央アフリカから複数回拡散し、20 世紀初頭を通じて爆発的に拡大しました。流行拡大の初期段階に関する従来の疫学的監視データはほとんど存在しませんが、最新の配列データに基づく系統動態分析を使用して、流行の開始時期を推定し、初期の増殖率を推定することができます。中央アフリカでの HIV-1 の初期の急速な増殖は、ウイルスの星のような系統発生に反映されており、ほとんどの合体イベントは遠い過去に発生しています。複数の創始者イベントにより、世界のさまざまな地域で優勢な異なる HIV-1 グループ Mサブタイプが発生しています。サブタイプ B は北米と西ヨーロッパで最も蔓延していますが、サブタイプ A と C は世界中の感染の半分以上を占め、アフリカでよく見られます。^[60] HIVのサブタイプは、伝染性、毒性、抗レトロウイルス療法の有効性、および病因においてわずかに異なります。^[61]

20世紀初頭、現代のサブタイプが確立される前の中央アフリカにおけるHIVの指数関数的増加率は、合体アプローチを使用して推定されています。パラメトリック指数関数的増加モデルに基づくいくつかの推定値は、さまざまな期間、リスクグループ、サブタイプについて表1に示されています。HIV-1の初期の拡散は、の非パラメトリック（「スカイライン」）推定値を使用して特徴付けられています。^[62]${\displaystyle N_{e}}$

北米におけるサブタイプBの初期の増加率は非常に高かったが、指数関数的な増加の期間は比較的短く、1980年代半ばから後半にかけて飽和状態に陥った。^[2] その反対に、比較的まれなグループで地理的にカメルーンのみに限定され、主に異性間の性行為によって広がるHIV-1グループOの増加率は、サブタイプBやCよりも低い。

50年にわたって採取されたHIV-1の配列は、緩和分子時計系統学的手法を用いて、20世紀初頭頃に種を超えたウイルスがヒトに侵入した時期を推定するのに使われてきた。^[67] HIV-1の推定TMRCAは、中央アフリカで最初の人口密度の高い大都市が出現した時期と一致している。同様の手法は、世界のさまざまな地域でHIVが発生した時期を推定するために使われてきた。北米でのサブタイプBの起源は1960年代と推定されており、1980年代のエイズ流行まで検出されなかった。^[25] 現代のサブタイプBの祖先は、もともとカリブ海に定着し、その後、北米と南米に複数回の拡散を受けたという証拠がある。^[68] サブタイプCは、ほぼ同じ時期にアフリカで発生した。^[65]

より短い時間スケールとより細かい地理的スケールでは、HIVの系統樹はリスク行動と性的ネットワークに関連する疫学的ダイナミクスを反映している可能性がある。短期間に都市内でウイルス配列を非常に密にサンプリングすることで、現代の流行におけるHIVの感染パターンの詳細な図が得られている。新たに診断された患者のウイルス配列の解析は、薬剤耐性変異の監視のために多くの国で日常的に行われており、それらの地域での配列データの大規模なデータベースが生み出されている。異質な性的ネットワーク内でのHIV感染は、特に系統樹をより不均衡にし、少数の系統に融合イベントを集中させるという証拠がある。^[69]

Lewisらは、英国ロンドンの男性同性愛者から採取したHIVの配列から推定した系統発生を解析し、感染期間の最初の約6か月からなるHIVの一次感染（PHI）の短い期間に感染が高度に集中しているという証拠を発見した。 ^[70] Volzらは別の解析で、^[71]単純な疫学的ダイナミクスがPHI患者から採取されたウイルスの系統発生的クラスター形成を説明できることを発見した。最近感染した患者は、最近感染した他の患者のサンプルと系統発生的に近いウイルスを保有している可能性が高い。このようなクラスター形成は、PHI中の感染が激化する初期の期間を特徴とするシミュレートされた疫学的ダイナミクスの観察と一致している。したがって、これらの結果は、HIV感染は感染初期の個人から頻繁に発生するというLewisらの発見をさらに裏付けるものとなった。

純化免疫選択は宿主内でのHIVの進化を支配しているが、宿主間の進化は宿主内の進化から大部分切り離されている。^[72]免疫選択は、3つの理由から、集団レベルでのHIV系統発生に比較的影響を及ぼさない。第一に、性行為による感染時にウイルスの多様性に極端なボトルネックがある。^[73]第二に、感染初期には免疫選択が働く前に感染が起こりやすい。^[74]最後に、ウイルス株の複製適応度（宿主あたりの感染回数で測定）は、ウイルス学的要因に大きく依存し、宿主集団の行動に大きく依存する。これには、異質な性行為や薬物使用行動が含まれる。

比較系統解析と流行シミュレーションから、HIVは集団レベルで適応して宿主間の感染力を最大化するという証拠がいくつか得られている。^{[75]この適応は中程度の}毒性レベルに向かうものであり、宿主の生産寿命（エイズ発症までの時間）と行為ごとの感染確率とのバランスが取れる。毒性の有用な代理指標はセットポイントウイルス量（SPVL）であり、エイズ発症までの時間と相関している。^{[76] SPVLは}慢性感染中の血液中のウイルス粒子の準平衡力価である。中程度の毒性への適応を可能にするには、SPVLが遺伝性であり、ウイルスの感染力と宿主の寿命の間にトレードオフが存在する必要がある。SPVLは、感染ペアにおけるHIVドナーとレシピエントの間で相関することが示されており、^[77]これにより、SPVLが少なくとも部分的に遺伝性であるという証拠が得られる。性行為ごとのHIV感染確率はウイルス量と正の相関関係にあり、^{[78] [79]}感染力と毒性の間にトレードオフがあることを示す証拠となっている。したがって、HIVが感染力を最大化するように進化することは理論的には可能である。疫学的シミュレーションと比較系統学的研究によると、HIVが最適なSPVLに適応するには100～150年かかることが分かっている。^[80]これらの結果は、HIVの感染力と宿主の寿命をSPVLの関数として経験的に推定することに依存している。

これまでの系統動態アプローチは、ほぼ完全にRNAウイルスに焦点を当てており、その突然変異率は1サイトあたり年間10 ⁻³～ 10 ^{−4のオーダーであることが多い。 [81]} これにより、約1000塩基のサンプルで、サンプルされたウイルスを結び付ける根本的な系譜を推定する上でかなりの信頼性が得られる。しかし、他の病原体の進化速度は大幅に遅い可能性がある。 単純ヘルペスウイルスなどのDNAウイルスは、桁違いにゆっくりと進化する。^{[82]これらのウイルスは、それに見合った大きなゲノムを持っている。}肺炎球菌や結核 などの細菌性病原体は、さらにゆっくりと進化し、さらに大きなゲノムを持っている。実際、観察されたシステム全体でゲノムサイズと突然変異率の間には非常に一般的な負の相関関係が存在している。^[83] このため、RNAウイルス、DNAウイルス、細菌の全ゲノムを配列決定すると、同様の量の系統学的シグナルが得られる可能性が高い。配列決定技術が進歩するにつれて、病原体の多様性全体に対する系統動態解析を行うことがますます可能になってきている。

さらに、配列決定技術の向上により、十分な配列決定努力を行えば感染する準種の完全な多様性が明らかになる可能性がある ため、宿主内の進化の詳細な調査が可能になります。

• 細菌の系統動態

この記事は、 CC BY 4.0ライセンス (2013) (査読者レポート) に基づき、以下のソースから改変されました: Erik M Volz、Katia Koelle、Trevor Bedford (2013 年3月 21 日) 。「ウイルス系統動態」。PLOS Computational Biology。9 ( 3  ) : e1002947。doi : 10.1371/ JOURNAL.PCBI.1002947。ISSN 1553-734X。PMC  3605911。PMID 23555203。Wikidata  Q21045423 。