感染症の数学的モデリング

数学モデルは、感染症の進行を予測して、流行（植物を含む）の起こりうる結果を示し、公衆衛生および植物衛生介入の情報提供に役立ちます。モデルは、基本的な仮定や収集された統計を数学とともに使用して、さまざまな感染症のパラメータを見つけ、それらのパラメータを使用して、集団予防接種プログラムなどのさまざまな介入の効果を計算します。モデリングは、どの介入を避け、どの介入を試すかを決定するのに役立ちます。また、将来の成長パターンなどを予測することもできます。

感染症のモデリングは、病気が広がるメカニズムを研究し、流行の将来の経過を予測し、流行を制御するための戦略を評価するために使用されてきたツールです。^[1]

死因を体系的に定量化しようとした最初の科学者は、 1662年に著書『死亡率表に関する自然的および政治的観察』を著したジョン・グラントである。彼が研究した死亡率表は、毎週発行される死亡者数と死亡原因のリストであった。グラントの死因分析は「競合リスク理論」の始まりと考えられており、デイリーとガニ^[1]によれば「現代の疫学者の間では今や確立された理論」である。

病気の蔓延に関する数学的モデル化の最古の説明は、1760年にダニエル・ベルヌーイによって行われた。医師として訓練を受けたベルヌーイは、天然痘の予防接種の実践を擁護するための数学モデルを作成した。^[2]このモデルの計算によると、天然痘の予防接種を全員に実施すると、平均寿命が26歳7か月から29歳9か月に延びることが示された。^{[3]ダニエル・ベルヌーイの研究は、現代の}細菌学の理解に先立つものであった。^[4]

20世紀初頭、ウィリアム・ハマー^[5]とロナルド・ロス^[6]は集団行動の法則を応用して伝染病の行動を説明しました。

1920年代にはコンパートメントモデルが登場しました。カーマック・マッケンドリック疫病モデル（1927年）とリード・フロスト疫病モデル（1928年）はどちらも、集団内の感受性、感染、免疫のある個人の関係を説明しています。カーマック・マッケンドリック疫病モデルは、記録されている多くの疫病で観察されたものと非常によく似た流行の行動を予測することに成功しました。^[7]

最近では、より単純なコンパートメントモデルに代わってエージェントベースモデル（ABM）が使用されています。^[8]たとえば、疫学ABMは、SARS-CoV-2の拡散に対する公衆衛生（非医薬品）介入の参考として使用されています。^[9]疫学ABMは、その複雑さと高い計算能力を必要とするにもかかわらず、単純化され非現実的な仮定をしていると批判されてきました。^{[10] [11]}それでも、ABMが正確に調整されている場合には、緩和策や抑制策に関する意思決定の参考として役立ちます。^[12]

モデルは、その基礎となる仮定が適切であるかどうかで決まります。モデルが観測結果と異なる予測を行い、数学が正しい場合、モデルを有用なものにするためには、当初の仮定を変更する必要があります。^[13]

• 長方形で定常な年齢分布。つまり、人口の全員がL歳まで生きてから死亡し、各年齢 ( Lまで) ごとに人口の人数は同じです。これは、乳児死亡率が低く、人口の多くが平均寿命まで生きる先進国では、十分に正当化されることが多いです。
• 人口の均質混合、つまり、調査対象の人口の個人はランダムに集まり、接触し、主に小さなサブグループ内では混合しません。社会構造が広まっているため、この仮定が正当化されることはほとんどありません。たとえば、ロンドンのほとんどの人は、他のロンドン市民とのみ接触します。さらに、ロンドン内には、トルコ人コミュニティやティーンエイジャーなど、グループ外の人々よりも互いによく交流する小さなサブグループがあります (これらは 2 つの例にすぎません)。ただし、均質混合は、数学を扱いやすくするための標準的な仮定です。

「確率的」とは、ランダム変数である、またはランダム変数を持つことを意味します。確率モデルは、1つまたは複数の入力の時間の経過に伴うランダムな変化を考慮して、潜在的な結果の確率分布を推定するツールです。確率モデルは、曝露、病気、その他の病気のダイナミクスのリスクの偶然の変化に依存します。小規模または大規模な集団における統計的なエージェントレベルの病気の拡散は、確率的方法によって決定できます。^{[14] [15] [16]}

結核の場合のように大規模な集団を扱う場合、決定論的またはコンパートメント数学モデルがよく使用されます。決定論的モデルでは、集団内の個人は異なるサブグループまたはコンパートメントに割り当てられ、それぞれが流行の特定の段階を表します。^[17]

あるクラスから別のクラスへの移行率は数学的には導関数として表現されるため、モデルは微分方程式を使用して定式化されます。このようなモデルを構築する際には、コンパートメント内の人口規模が時間に関して微分可能であり、流行プロセスが決定論的であると仮定する必要があります。言い換えれば、コンパートメントの人口の変化は、モデルの開発に使用された履歴のみを使用して計算できます。^[7]

伝染病の拡大に関する一般的な説明は、1人が2人に感染させ、その2人が4人に感染させ、というように感染者数が世代ごとに倍増するというものである。これは、 1人が2人にタグを付け、その2人がまだタグを付けていない4人にタグを付け、というように続く鬼ごっこに似ている。このゲームが進むにつれて、タグを付けた人が以前にタグを付けた人を通り過ぎ、まだタグを付けていない人を追い詰めるなど、ますます熱狂的になる。したがって、この伝染病モデルは、人口全体が感染すると0に急落するまで指数関数的に増加する曲線につながる。つまり、現実に見られるような集団免疫やピークと緩やかな減少はない。^[18]

伝染病は、人々の接触ネットワークを介して広がる病気としてモデル化できます。このようなネットワークは数学的にグラフで表すことができ、接触ネットワークと呼ばれます。^[19]接触ネットワーク内のすべてのノードは個人の表現であり、一対のノード間の各リンク（エッジ）はそれらの間の接触を表します。接触ネットワーク内のリンクは、個人間で病気を伝染させるために使用され、各病気はその接触ネットワーク上で独自のダイナミクスを持ちます。接触ネットワークへの介入（ある場合）の影響下にある病気のダイナミクスの組み合わせは、感染ネットワークと呼ばれる別のネットワークでモデル化できます。感染ネットワークでは、すべてのリンクが病気の感染を引き起こします。このようなネットワークが局所的にツリー状のネットワークである場合、つまりそのようなネットワーク内の任意の局所的な近隣がツリーの形をとる場合、基本的な再現は感染ネットワークの 平均過剰度で次のように表すことができます。

$${\displaystyle R_{0}={\frac {\langle k^{2}\rangle }{\langle k\rangle }}-1,}$$

ここで、はネットワークの平均次数（平均次数）、 は感染ネットワーク次数分布の2次モーメントです。しかし、接触ネットワークと疾患のダイナミクスから感染ネットワークを見つけることは必ずしも簡単ではありません。^{[20]たとえば、接触ネットワークを}ポアソン次数分布を持つエルデシュ・レーニグラフで近似でき、疾患拡散パラメータが上記の例で定義されているように、 が1人あたりの感染率で、疾患の平均感染期間が である場合、基本再生産数は^{[21] [22]}です。これは、ポアソン分布の場合で あるためです 。${\displaystyle {\langle k\rangle }}$${\displaystyle {\langle k^{2}\rangle }}$${\displaystyle \beta}$${\displaystyle {\dfrac {1}{\gamma }}}$${\displaystyle R_{0}={\dfrac {\beta }{\gamma }}{\langle k\rangle }}$${\displaystyle {\langle k^{2}\rangle }-{\langle k\rangle }^{2}={\langle k\rangle }}$

基本再生産数（R ₀と表記）は、病気の伝染性を示す指標です。これは、感染者1人が感染する過程で感染させる平均人数です。この数値によって、感染が指数関数的に増加するか、消滅するか、一定のままになるかが決まります。R 0 > 1の場合、平均して各人が1人以上に感染させるため、病気が広がります。R 0 < 1の場合、_平均して各人が1人未満に感染させるため、病気は消滅します。R 0 = 1の場合_、平均して各人が正確に1人に感染させるため、病気は風土病になります。つまり、病気は人口全体に広がりますが、増加も減少もしません。_[ ^23]

感染症は、外部からの介入を必要とせずに集団内で持続できる場合、風土病であると言われます。これは、平均して、感染者 1 人あたり正確に1 人の他の人に感染させていることを意味します (感染者数がこれ以上増えると、感染者数は指数関数的に増加して流行が起こり、これより少なくなると、病気は消滅します)。数学的に言えば、次のようになります。

${\displaystyle \R_{0}S\ =1.}$

誰もが感染しやすいと仮定した場合、その病気の基本再生産数( R ₀ ) に実際に感染しやすい人口の割合 ( S ) を掛けると、1 になるはずです (感染しにくい人は病気にかかることができないため、計算には含まれません)。この関係は、病気が風土病定常 状態にあるためには、基本再生産数が高いほど、感染しやすい人口の割合が低くなければならず、その逆もまた同様であることを意味します。この式には、感染しやすさの割合に関する制限があります。たとえば、R ₀が 0.5 に等しい場合、 S は 2 である必要がありますが、この割合は人口規模を超えています。^{[引用が必要]}

定常矩形年齢分布を仮定し、感染年齢も各出生年で同じ分布を持つものとします。感染の平均年齢をAとします。たとえば、Aより若い人は感染しやすく、Aより年上の人は免疫がある (または感染性がある) とします。すると、感染しやすい人口の割合は次のように表されることが簡単な議論で示されます。

${\displaystyle S={\frac {A}{L}}.}$

繰り返しになりますが、L はこのモデルですべての個体が死亡すると想定される年齢です。しかし、風土病定常状態の数学的定義は次のように書き直すことができます。

${\displaystyle S={\frac {1}{R_{0}}}.}$

したがって、推移的な性質により、

${\displaystyle {\frac {1}{R_{0}}}={\frac {A}{L}}\Rightarrow R_{0}={\frac {L}{A}}.}$

これにより、簡単に入手できるデータを使用してパラメータR ₀を推定する簡単な方法が提供されます。

指数年齢分布を持つ人口の場合、

${\displaystyle R_{0}=1+{\frac {L}{A}}.}$

これにより、どちらのタイプの人口分布でも、 AとLが与えられた場合の病気の基本再生産数が可能になります。

コンパートメントモデルはマルコフ連鎖として定式化される。^[24]疫学における古典的なコンパートメントモデルはSIRモデルであり、これは疫病をモデル化するための単純なモデルとして使用できる。他の複数のタイプのコンパートメントモデルも使用されている。

1927年、WOカーマックとAGマッケンドリックは、感受性、感染、回復の3つの区画のみを持つ固定集団を考慮したモデルを作成した。このモデルで使用される区画は3つのクラスで構成されている。^[25]${\displaystyle S(t)}$${\displaystyle I(t)}$${\displaystyle R(t)}$

• ${\displaystyle S(t)}$t 時点でまだ病気に感染していない個人、または集団の中で病気に感染しやすい個人を表すために使用されます。
• ${\displaystyle I(t)}$病気に感染しており、感受性カテゴリーに属する人々に病気を広める可能性のある集団の個人を指します。
• ${\displaystyle R(t)}$感染したが、免疫付与または死亡により病気から回復した集団内の個人に使用される区画です。このカテゴリの人々は、再び感染したり、他の人に感染を伝染させたりすることはできません。

SIR モデルには、出生と死亡を含むもの、回復しても免疫がないもの (SIS モデル)、免疫が短期間しか持続しないもの (SIRS)、病気の潜伏期間があり感染力がないもの ( SEIS および SEIR )、乳児が免疫を持って生まれるもの (MSIR) など、多くの修正版があります。^{[引用が必要]}

数学モデルは、宿主と病原体の相互作用に関して生成されるデータの増加を統合する必要がある。この問題は、人間を含む植物や動物の感染症の個体群動態、構造、進化に関する多くの理論的研究で取り上げられている。^[26]

研究テーマには以下が含まれます。

• 抗原シフト
• 疫学ネットワーク
• 耐性の進化と拡大
• 免疫疫学
• ホスト内ダイナミクス
• パンデミック
• 病原体集団遺伝学
• 宿主内での病原体の持続
• 系統動態
• 感染源の役割と特定
• 宿主遺伝因子の役割
• 空間疫学
• 統計的および数学的なツールと革新
• 株（生物学）の構造と相互作用
• 感染の伝播、拡大、制御
• 毒性

免疫を持つ人口の割合が病気の集団免疫レベルを超えると、その病気はもはや人口の中で存続できず、その伝染は絶えてしまいます。 ^[27]このように、ワクチン接種または以前の病気への曝露からの回復により十分な数の個人が免疫を持つと、その病気は人口から排除することができます。例えば、天然痘根絶では、1977年に野生株の最後の症例が報告され、3種類の野生ポリオウイルスのうち2種類の土着伝染の根絶が認定されました（2型は1999年の最後の症例報告後、2015年に、3型は2012年の最後の症例報告後、2019年に）。^[28]

集団免疫レベルはqで示される。安定した状態については次のことを思い出してほしい。^{[引用が必要]}

${\displaystyle R_{0}\cdot S=1.}$

順番に、

${\displaystyle R_{0}={\frac {N}{S}}={\frac {\mu N\operatorname {E} (T_{L})}{\mu N\operatorname {E} [\min(T_{L},T_{S})]}}={\frac {\operatorname {E} (T_{L})}{\operatorname {E} [\min(T_{L},T_{S})]}},}$

それはおよそ次のとおりである: ^{[引用が必要]}

${\displaystyle {\frac {\operatorname {\operatorname {E} } (T_{L})}{\operatorname {\operatorname {E} } (T_{S})}}=1+{\frac {\lambda }{\mu }}={\frac {\beta N}{v}}.}$

S は(1 − q )になります 。qは免疫のある人口の割合であり、q  +  S は1 に等しくなければなりません (この単純化されたモデルでは、すべての人が感受性か免疫のいずれかであるため)。次に、

${\displaystyle {\begin{aligned}&R_{0}\cdot (1-q)=1,\\[6pt]&1-q={\frac {1}{R_{0}}},\\[6pt]&q=1-{\frac {1}{R_{0}}}.\end{aligned}}}$

これは閾値レベルであることを忘れないでください。集団予防接種プログラムにより免疫を持つ人の割合がこのレベルを 超えた場合にのみ、感染による死滅が起こります。

我々は、臨界免疫閾値（q _cで示される）を計算しました。これは、人口内で感染が消滅するために、出生時（または出生間近）に免疫化されなければならない人口の最小割合です。

${\displaystyle q_{c}=1-{\frac {1}{R_{0}}}.}$

最終的な人口pのうち、感染しない人口 の割合は次のように定義できます。

${\displaystyle \lim _{t\to \infty }S(t)=e^{-\int _{0}^{\infty }\lambda (t)\,dt}=1-p.}$

したがって、

${\displaystyle p=1-e^{-\int _{0}^{\infty }\beta I(t)\,dt}=1-e^{-R_{0}p}.}$

を解くと次のようになります。 ${\displaystyle R_{0}}$

${\displaystyle R_{0}={\frac {-\ln(1-p)}{p}}.}$

使用されるワクチンの効果が不十分であったり、必要な接種率に達しなかったりすると、プログラムはq _{c を}超えない可能性があります。このようなプログラムは、ワクチン接種を受けた個人を病気から保護しますが、感染のダイナミクスを変える可能性があります。^{[引用が必要]}

人口の一定割合q（q < q _c ）が、出生時にR ₀  > 1の感染に対して免疫を獲得していると仮定する。ワクチン接種プログラムにより、R _{0 は}R _qに変化する。

${\displaystyle R_{q}=R_{0}(1-q)}$

この変化は、感染する可能性のある感受性者が人口内で減少したために起こります。R _qは、単にR _0から、通常は感染するが免疫があるために現在は感染しない人々を引いたものです。

この基本再生産数の低下の結果として、ワクチン接種を受けていない人々の 感染の平均年齢Aも、新たな値A _{qに変化します。}

R ₀、A、L を結び付ける関係を思い出してください。平均寿命が変化していないと仮定すると、次のようになります。^{[引用が必要]}

${\displaystyle R_{q}={\frac {L}{A_{q}}},}$

${\displaystyle A_{q}={\frac {L}{R_{q}}}={\frac {L}{R_{0}(1-q)}}.}$

しかし、R ₀ = L / Aなので、

${\displaystyle A_{q}={\frac {L}{(L/A)(1-q)}}={\frac {AL}{L(1-q)}}={\frac {A}{1-q}}.}$

したがって、ワクチン接種プログラムにより感染の平均年齢が上昇し、ワクチン接種を受けていない人は、ワクチン接種を受けたグループの存在により感染力が減少することになります。高齢者の集団で臨床的に重篤化する病気の場合、ワクチン接種を受けていない人口の割合は、ワクチンがない場合よりも比較的遅い年齢で病気を発症する可能性があります。

ワクチン接種プログラムによって、ある集団における免疫を持つ人の割合が、長期間にわたって臨界閾値を超えると、その集団における感染症の伝染は止まる。すべての場所で同時に排除が起これば、これは根絶につながる可能性がある。^[要出典]

排除

感染症の風土病による伝播の阻止は、感染者一人当たりの感染者数が一人未満の場合に発生し、免疫を持つ人の割合を重要な免疫閾値以上に保つためにワクチン接種率を維持することで達成されます。^{[引用が必要]}

根絶

感染性病原体が同時にあらゆる場所で消滅すること（例：天然痘や牛疫）。^[要出典]

モデルには、単一の予測を行うのではなく、複数の結果を同時に検討できるという利点があります。モデルは、 SARS、SARS-CoV-2、^[29] 豚インフルエンザ、MERS、エボラ出血熱などの過去のパンデミックにおいて、幅広い信頼性を示してきました。^[30]

ソフトウェア

• モデル ビルダー: ODE モデルを構築、シミュレート、分​​析するためのインタラクティブ (GUI ベース) ソフトウェア。
• GLEaMviz シミュレーター: 世界中に広がる新興感染症のシミュレーションを可能にします。
• STEM: Eclipse Foundation を通じて利用できる疫学モデリング用のオープン ソース フレームワーク。
• Rパッケージ サーベイランス: 流行現象の時間的および空間的モデリングとモニタリング