狂犬病ウイルス

狂犬病リッサウイルス
培養細胞に感染する狂犬病ウイルス（赤色）を示すカラー透過型電子顕微鏡写真
ウイルスの分類
(ランク外):	ウイルス
領域:	リボビリア
王国：	オルタナウイルス科
門:	ネガルナビリコタ
クラス：	モンジビリセテス
注文：	モノネガウイルス科
家族：	ラブドウイルス科
属:	リッサウイルス
種：	狂犬病リッサウイルス
メンバーウイルス
狂犬病ウイルス 北極狂犬病ウイルス
同義語[1]
狂犬病ウイルス

狂犬病ウイルス（学名：Rabies lyssavirus）は、神経向性ウイルスで、人間を含む動物に狂犬病を引き起こします。狂犬病は、暴力、狂犬病、発熱を引き起こす可能性があります。狂犬病の感染は、動物の唾液を介して起こることもあり、まれに人間の唾液との接触によって起こることもあります。狂犬病リッサウイルスは、多くのラブドウイルスと同様に、極めて広い宿主範囲を持っています。野生では多くの哺乳類種に感染することが確認されていますが、実験室では鳥類に感染する可能性があるほか、哺乳類、鳥類、爬虫類、昆虫の細胞培養物にも感染することが判明しています。^[2]狂犬病は、150か国以上、南極を除くすべての大陸で報告されています。^[3]主な疾病負担はアジアとアフリカで報告されていますが、過去10年間にヨーロッパでも、特に帰国者の間でいくつかの症例が報告されています。^[4]

狂犬病リッサウイルスは円筒形の形態をしており、ラブドウイルス科のリッサウイルス 属に属します。これらのウイルスはエンベロープを持ち、マイナス鎖の一本鎖RNAゲノムを持っています。遺伝情報はリボ核タンパク質複合体としてパッケージ化されており、その中でRNAはウイルス核タンパク質によってしっかりと結合しています。ウイルスのRNAゲノムは、順序が高度に保存された5つの遺伝子をコードしています。これらの遺伝子は、核タンパク質（N）、リン酸化タンパク質（P）、マトリックスタンパク質（M）、糖タンパク質（G）、およびウイルスRNAポリメラーゼ（L）をコードしています。^[5]完全なゲノム配列の長さは11,615〜11,966 ntです。^[6]

すべての転写と複製は、特殊な「ウイルス工場」であるネグリ小体（アデルキ・ネグリにちなんで名付けられた^[7]）内の細胞質で行われる。これらは直径2～  10μmで、狂犬病感染の典型であり、そのためそのような感染の明確な組織学的証拠として使用されている。^[8]

ラブドウイルスはらせん対称性を持っているため、感染粒子はほぼ円筒形です。植物^[要出典]から昆虫^[要出典] 、哺乳類に至るまで、極めて幅広い宿主スペクトルが特徴です。ヒトに感染するウイルスは、より一般的には二十面体対称性を持ち、正多面体に近い形状をとります。

狂犬病ゲノムは、核タンパク質 (N)、リン酸化タンパク質 (P)、マトリックスタンパク質 (M)、糖タンパク質 (G)、ポリメラーゼ (L) の 5 つのタンパク質をコードしています。すべてのラブドウイルスは、らせん状のリボ核タンパク質コア (RNP) とそれを取り囲むエンベロープという 2 つの主要な構造要素を持っています。RNP では、ゲノム RNA は核タンパク質によってしっかりと包まれています。他の 2 つのウイルスタンパク質、リン酸化タンパク質と大きなタンパク質 (L タンパク質またはポリメラーゼ) は、RNP と関連しています。糖タンパク質は、ウイルスの表面にしっかりと配置された約 400 個の三量体スパイクを形成します。M タンパク質はエンベロープと RNP の両方と関連しており、ラブドウイルスの組み立ての中心的なタンパク質である可能性があります。^[9]

狂犬病リッサウイルスは、長さ約 180 nm、断面直径約 75 nm の弾丸のような形をしています。一方の端は丸いまたは円錐形で、もう一方の端は平面または凹面です。リポタンパク質エンベロープには、糖タンパク質Gで構成されたノブのようなスパイクがあります。スパイクは、ウイルス粒子 (ウイルス粒子) の平面端を覆っていません。エンベロープの下には膜またはマトリックス (M) タンパク質層があり、平面端で陥入している場合があります。ウイルス粒子のコアは、らせん状に配置されたリボ核タンパク質で構成されています。^{[引用が必要]}

ラブドウイルスのビリオンは、5 種類のタンパク質を含む、エンベロープで囲まれた棒状または弾丸状の構造です。

• 核タンパク質 (N) は、タンパク質モノマー 1 個に対してヌクレオチド 9 個の割合で RNA を覆い、らせん対称の核カプシドを形成します。核カプシドには、P (リン酸化タンパク質) と L (ラージ) タンパク質のコピーが関連しています。
• L タンパク質は、その遺伝子がゲノムの約半分を占めていることから、その名が付けられています。その大きなサイズは、多機能タンパク質であるという事実によって正当化されます。
• M（マトリックス）タンパク質は、ヌクレオカプシドとエンベロープの間に層を形成する。
• G（糖タンパク質）の三量体は、エンベロープから突き出たスパイクを形成します。

ほとんどのラブドウイルスのゲノムは、これらのタンパク質をコードする5つの遺伝子を持っています^{[10] [11] ：}ラブドウイルスリセの場合のように5つです。^[12]

狂犬病ウイルスは、世界中で年間約55,000人の死者を出すと推定されており^[13]、死亡率はほぼ100%です。^[14]これらの統計と、現在特定の治療法や抗ウイルス薬がないという事実^[13]を合わせると、現在の死亡率を下げるために、科学界にとってウイルスの研究が極めて重要になります。狂犬病ウイルスのリン酸化タンパク質とポリメラーゼはどちらも抗ウイルス薬の重要なターゲットであり、現在、家畜や野生動物に使用されるワクチンの作成に使用されています。LPタンパク質の特定の役割と機能をよりよく理解するために多くの研究が行われています。これは、将来の薬のターゲットとなる最も重要なタンパク質の1つになる可能性があるという重要な証拠がすでにあるためです。^{[引用が必要]}

狂犬病ウイルスのゲノムには、リン酸化タンパク質（P）、ポリメラーゼ（L）、マトリックスタンパク質（M）、核タンパク質（N）、糖タンパク質（G）の5つのタンパク質がコード化されている。これら5つのタンパク質は、それぞれ異なる量でmRNAに転写される。最も多く転写されるのは核タンパク質で、次にリン酸化タンパク質、マトリックスタンパク質、糖タンパク質、最後にポリメラーゼの順である。^[15]これらのタンパク質のうち、ウイルスの機能にとって最も重要なのはLPタンパク質複合体であると考えられる。これら2つのタンパク質は、狂犬病ウイルスが利用するすべてのタンパク質の生成に必要であり、他の多くのタンパク質と相互作用して、ウイルスが細胞に感染し、複製し、その他の重要な機能を完了するために必要な機能を完了する。^[14] UCSFキメラを使用してLPタンパク質の構造を分析したところ、2つの亜鉛分子と2つの5員環が含まれていることが判明した。二次構造も解析され、コイル、ヘリックス、ストランドという3種類があることがわかりました。

リン酸化タンパク質（P）は297個のアミノ酸から成り、^[16]総質量は33 kDa ^[13]で、I型インターフェロン拮抗薬である。これは、核タンパク質（N）に囲まれたRNAで構成されたウイルスのリボ核タンパク質中に存在し、^[14]環状構造を形成する。^[17]各核タンパク質はRNAの9ヌクレオチドを取り囲み^[13]、核タンパク質はリン酸化タンパク質と連携してRNAの合成を開始するために重要である。リン酸化タンパク質は、ウイルスが定着する前に免疫系がウイルスを破壊するのを防ぐ主な役割を担っている。リン酸化タンパク質はインターフェロン調節因子3（IRF-3）を破壊することでインターフェロンの生成を停止し、その結果、インターフェロンの正常な機能を妨げ、宿主への感染を継続できることがわかっている。^[18]リン酸化タンパク質も複製に非常に重要である。これはウイルスポリメラーゼ（L）の必須補因子であり、ウイルスRNAのカプシド化を担う核タンパク質（N）のシャペロンでもある。^[19] Pタンパク質はわずか数個の繰り返し単位で構成されていると考えられている。

ポリメラーゼ（L）は2,127個のアミノ酸から構成され^[16] 、総質量は242 k-Da ^[13]で、リン酸化タンパク質と相互作用してRNA依存性RNAポリメラーゼ複合体を形成します。LとPは互いに結合し、現在の研究によると、主要なL結合部位はPタンパク質の最初の19残基のどこかにあります。^[16]他の研究では、1929番から1933番のアミノ酸配列が、Lタンパク質がPタンパク質と結合するために重要な配列であることがわかりました。Lタンパク質は合成を開始し、Pタンパク質と一緒に働く場合に最適に機能することがわかっています。^[13] LとPタンパク質の結合に重要な配列の一部を含む1900～1930の領域と、1870～1890の領域は親水性領域であり、狂犬病ウイルス株間でも高度に保存されています。^[14] 1929年から1933年の配列も重要である。なぜなら、この配列はウイルスのRNA合成に関与しており、新薬のターゲットとなる可能性があるからである。LがPに結合するためには、Lのカルボキシ末端ドメインが存在する必要がある。Lタンパク質にも触媒中心があるが、Pタンパク質には触媒中心がないと考えられている。^[16]狂犬病ウイルスの場合、Pタンパク質が発現していなくてもLタンパク質を発現できるという証拠がある。これは、発現と存在の両方を必要とする他の多くの関連ウイルスとは異なる。^[16] Lタンパク質のドメインの1つは、RNAのキャッピングにつながる反応を加速させる役割を担っており、抗ウイルス薬のもう1つの良いターゲットとなる可能性がある。^[20]前述のように、Pタンパク質を助ける核タンパク質（N）もLタンパク質と相互作用し、これが開始に必要である。^[13] Lタンパク質とMタンパク質の相互作用も、その機能にとって重要であることが指摘されています。研究により、転写と翻訳のバランスに関連して、2つのタンパク質の間に相互作用があることが示されています。^{[14]ポリメラーゼは酵素であり、開始、伸長、キャッピング、メチル化、ポリアデニル化[16]、}およびRNA重合を助けることができます。^[21]

受容体結合後、狂犬病リッサウイルスはエンドソーム輸送経路を通って宿主細胞に侵入する。エンドソーム内部では、低pH値により膜融合プロセスが誘導され、ウイルスゲノムが細胞質に到達できるようになる。受容体結合と膜融合の両方のプロセスは、病原性において重要な役割を果たす糖タンパク質Gによって触媒される（Gタンパク質を持たない変異ウイルスは増殖できない）。^[5]

ウイルスが侵入した後の次のステップは、PLポリメラーゼ（PはLポリメラーゼの必須補因子）によるウイルスゲノムの転写であり、新しいウイルスタンパク質を作る。ウイルスポリメラーゼはリボ核タンパク質しか認識できず、遊離RNAをテンプレートとして使用できない。転写は、ウイルスゲノム上のシス作用配列と、ウイルスの出芽に必須であるだけでなく、複製に対するmRNA生成の割合も制御するタンパク質Mによって制御される。感染後期には、ポリメラーゼの活動は複製に切り替わり、全長プラス鎖RNAコピーを生成する。これらの相補RNAは、新しいマイナス鎖RNAゲノムを作るためのテンプレートとして使用される。これらはタンパク質Nと一緒にパッケージ化されてリボ核タンパク質を形成し、それが新しいウイルスを形成する。^[8]

1931年9月、トリニダードのジョセフ・レノックス・パワンは、異常な習性を持つコウモリの脳内でネグリ小体を発見した。1932年、パワンは感染した吸血コウモリが狂犬病を人間や他の動物に感染させることを初めて発見した。^{[22] [23] [24]}

狂犬病ウイルスは主に狂犬病に感染した動物に噛まれることで感染し、皮膚を貫通して組織や神経終末からニューロンに感染し、神経系に広がります。^{[25] [26] [27] [28]}狂犬病リッサウイルスの中枢神経系（CNS）への逆行性軸索輸送は、自然感染時の発症の重要なステップです。この輸送の正確な分子メカニズムは不明ですが、狂犬病リッサウイルスのPタンパク質がダイニン軽鎖タンパク質DYNLL1に結合することが示されている。^{[29] Pは}インターフェロン拮抗薬としても作用し、宿主の免疫応答を低下させます。 ^[要出典]

ウイルスは中枢神経系から他の臓器にさらに広がります。口と頬の組織にある唾液腺は高濃度のウイルスを受け取り、唾液の噴射によってさらに感染する可能性があります。致死率は最初の感染から2日から5年までです。^{[30]ただし、これは}リザーバーとして機能する動物の種に大きく依存します。ほとんどの感染した哺乳類は数週間以内に死亡しますが、アフリカキイロマングース（Cynictis penicillata ）などの種の株は、感染後何年も無症状で生き残る可能性があります。^[31]

狂犬病の初期症状は、全身の衰弱や不快感、発熱、頭痛など、インフルエンザと非常によく似ている。これらの症状は数日間続くことがある。また、咬まれた部位に不快感やチクチク感、痒みを感じることもあり、数日以内に脳機能障害、不安、混乱、興奮などの症状に進行する。これらの進行性症状が現れ始めると、病気は悪化し始める。病気が進行するにつれて、せん妄、異常行動、幻覚、不眠症を経験することがある。狂犬病リッサウイルスは宿主の体内では不活性で、長期間経過した後に活性化することもある。^[32]

このウイルスの潜伏期間は、場合によっては数週間から数か月に及ぶことがあります。これは、ウイルスの特定の形態に依存しません。この長い潜伏期間は、筋肉内でのウイルスの複製を遅らせるマイクロRNAの存在によるものと考えられます。ただし、患者が前駆症状（発熱、インフルエンザ）や胃腸症状を示し始めたときには、ウイルスは広範囲に広がっています。^[33]前駆症状は潜伏後最初の2～10日以内に認められ、発熱や倦怠感などがあります。呼吸器系（喉の痛みや咳を引き起こす）、胃腸系（食欲不振、吐き気、嘔吐、腹痛、下痢を引き起こす）、中枢神経系にも影響を及ぼす可能性があります。中枢神経系が最も多く見られる症例もあり、頭痛、めまい、不安、悪夢、うつ病などの症状が含まれます。神経機能障害は、中枢神経系の働きが遅くなり、正常に機能しなくなると始まります。^[34]

リッサウイルスゲノムには、狂犬病ウイルスから遺伝的および抗遺伝的に狂犬病様関連ウイルスまで、さまざまなウイルスが含まれています。これらのウイルスには、ラゴスコウモリウイルス、モコラウイルス、デュベンハーゲウイルス、およびヨーロッパコウモリウイルスが含まれます。 [ 34 ]その他の抗^遺伝学的特徴付けにより、アメリカ大陸だけで350を超える狂犬病ウイルスが発見されました。4つの系統群がこれらのウイルスに関連付けられました。さらに、この発見により、 E. fuscusなどのウイルスの他の循環領域も見つかりました。^{[35]これらのウイルスは同じゲノムに由来しますが、交差防御研究により、従来の狂犬病に対する}リッサウイルスワクチンを接種した動物は、他のタイプのリッサウイルスにさらされたときに完全には防御されなかったことが示されています。

これにより、これらの狂犬病ウイルスは異なる分類になります。固定分類は、ウイルスが動物や細胞培養で継代されて適応したことを示します。野生型分類、より一般的にはストリート型として知られている分類は、ウイルスが咬傷などの他の手段で適応したことを意味します。ストリート狂犬病の変異体を区別するために、モノクローナル抗体は世界中の宿主リザーバーの起源を特定しました。^[36]これにより、患者の履歴に咬傷がない場合でも、曝露源が示唆されました。

ウイルスが体内に入ると、またワクチン接種後にも、体はウイルス中和抗体を産生し、これがウイルスに結合して不活化します。Gタンパク質の特定の領域は、ウイルス中和抗体の産生につながる最も抗原性が高いことが示されています。これらの抗原部位、つまりエピトープは、領域I～IVとマイナー部位aに分類されます。これまでの研究では、抗原部位IIとIIIが天然中和抗体の最も一般的な標的であることが実証されています。^[37]さらに、中和機能を備えたモノクローナル抗体が抗原部位Iを標的とすることが実証されています。 ^[38]核タンパク質などの他のタンパク質は、ウイルス中和抗体の産生を誘発できないことが示されています。^[39]中和抗体に結合するエピトープは、線状と立体構造の両方です。^[40]

現存する狂犬病ウイルスはすべて、過去1500年以内に進化したと思われる。^[41]狂犬病リッサウイルスには7つの遺伝子型がある。ユーラシアでは、症例はこれらのうち3つ、すなわち遺伝子型1（古典的狂犬病）と、それほど多くはないが遺伝子型5と6（ヨーロッパコウモリリッサウイルス1型と2型）によるものである。^[42]遺伝子型1は17世紀にヨーロッパで進化し、ヨーロッパ人の探検と植民地化の結果としてアジア、アフリカ、アメリカ大陸に広がった。^[要出典]

北米におけるコウモリの狂犬病は西暦1281年から存在していたようです（95％信頼区間：西暦906～1577年）。^[43]

狂犬病ウイルスは、数百年前に起こった相同組換えの結果、翼手目（コウモリ）から食肉目（アライグマやスカンク）の種へと宿主の進化的変化を経たようです。 ^{[44]この組換えにより、受容体の認識と結合に必要なウイルス}糖タンパク質 をコードする遺伝子が変化しました。

狂犬病リッサウイルスは、シナプス接続とシナプス伝達の方向性を確立するためのウイルス神経追跡の研究に使用されています。 ^[45]

最近の研究は、狂犬病ウイルス糖タンパク質（RABV-G）の三量体融合前形態を安定化させることに焦点を当てており、これはタンパク質の中で最も免疫原性の高い構造である。H270PやH261Lのような変異は、この形態の安定性を高め、より効果的な免疫原にする。このアプローチは、より費用対効果が高く、より優れた保護範囲を持つワクチンを開発することを目指しており、狂犬病予防に対する世界的なニーズに応えている。^[46]

興味深いことに、LPタンパク質を含むSAD-B19複合体を使用して作成された狂犬病ウイルスワクチンは、SARS-CoV-2のワクチンの作成に利用されました。SARS-CoV-2のS1タンパク質は、狂犬病ウイルスワクチンベクターに挿入され、COVID-19に対する予防に効果があることが示された新しいワクチンを作成しました。狂犬病ウイルスは、FiloRab1と呼ばれるエボラに対するワクチンの作成にも使用され、非ヒト霊長類に対して100％の効果があることがわかりました。^[47]

• 潜在性コウモリ狂犬病
• 狂犬病ワクチン
• アヒル胚ワクチン
• 北極狂犬病ウイルス
• コウモリ媒介ウイルス

Wikispeciesには、狂犬病リッサウイルスに関する情報があります。

• https://www.dailyknowledge24.com/what-are-causes-rabies-virus-in-human-true-fact-its-symptom-and-vaccine 2019-12-18にWayback Machineでアーカイブ