血管新生

発芽型血管新生は最初に同定された血管新生の形態であり、そのため、内反型血管新生よりもはるかに理解が進んでいます。これはいくつかのよく特徴づけられた段階を経て起こります。最初のシグナルは、血管のない組織領域から来ます。これらの領域で認められる低酸素状態により、組織は代謝活動を行うために必要な栄養素と酸素の存在を要求します。そのため、実質細胞は血管新生促進因子である血管内皮増殖因子（ VEGF-A ）を分泌します。 ^{[ 11 ]} これらの生物学的シグナルは、既存の血管に存在する内皮細胞上の受容体を活性化します。次に、先端細胞としても知られる活性化された内皮細胞^{[ 12 ]}は、基底膜を分解して内皮細胞が元の（親）血管壁から脱出できるようにするプロテアーゼと呼ばれる酵素を放出し始めます。内皮細胞は周囲のマトリックスに増殖し、隣接する血管をつなぐ固形の芽を形成する。増殖している細胞は先端細胞の後ろに位置し、茎細胞として知られている。^{[ 12 ]}これらの細胞の増殖により、毛細血管の芽は同時に長さを増すことができる。

血管新生刺激源に向かって芽が伸びるにつれて、インテグリンと呼ばれる接着分子を用いて内皮細胞が連動して移動します。その後、細胞が血管新生部位に移動することで、これらの芽はループを形成し、本格的な血管内腔となります。芽は1日に数ミリメートルの速度で発生し、血管の隙間を越えて新しい血管が成長することを可能にします。これは、既存の血管を分裂させるのではなく、全く新しい血管を形成するため、分裂型血管新生とは大きく異なります。

腸重積性血管新生（分裂性血管新生とも呼ばれる）とは、既存の血管を二つに分裂させることによって新しい血管が形成される現象である。

腸重積は、新生児ラットで初めて観察されました。このタイプの血管形成では、毛細血管壁が内腔に伸びて、1本の血管を2つに分割します。腸重積性血管新生には4つの段階があります。まず、対向する2つの毛細血管壁が接触領域を形成します。次に、内皮細胞の接合部が再編成され、血管の二重層に穴が開いて、成長因子と細胞が内腔に侵入​​できるようになります。3番目に、接触領域の2つの新しい血管の間に、周皮細胞と筋線維芽細胞で満たされたコアが形成されます。これらの細胞は、血管内腔の成長のための細胞外マトリックスを提供するために、コアにコラーゲン線維を沈着し始めます。最後に、コアは基本構造に変化を与えることなく肉付きが作られます。腸重積は、既存の細胞の再編成であるため重要です。これにより、内皮細胞の数の増加を伴わずに、毛細血管の数を大幅に増やすことができます。これは、新しい血管が発達するたびに新しい細胞で豊富な微小血管系を作るのに十分な資源がないため、胚発生において特に重要である。 ^{[ 13 ]}

合体血管新生は、毛細血管が融合または合体してより大きな血管を形成し、それによって血流と循環が増加する、内反血管新生とは反対の血管新生様式と考えられている。^{[ 14 ]}合体血管新生は発生学の領域を超えて広がっている。腫瘍などの新生血管形成において役割を果たしていると考えられている。^{[ 15 ]}

血管新生の機械的刺激は十分に解明されていません。毛細血管に作用するせん断応力が血管新生を引き起こすかどうかについてはかなりの議論がありますが、現在の知見では、筋肉の収縮が増加すると血管新生が増加する可能性があることが示唆されています。 ^{[ 16 ]}これは、運動中に一酸化窒素の産生が増加するためかもしれません。一酸化窒素は血管の拡張をもたらします。流体せん断応力に加えて、水チャネルAQP1は、移動中の細胞膜の機械的拡張に寄与します。AQP1は、先端部での局所的な水の流入を促進することで、膜の突出を駆動するために必要な静水圧を作り出し、これは新しい血管芽の形成における重要な物理的ステップです。^{[ 17 ]}

血管新生の化学的刺激は、インテグリンやプロスタグランジンなどの様々な血管新生タンパク質、およびVEGF、FGFなどのいくつかの成長因子によって行われる。

血管新生阻害物質は、内因性のものもあれば、薬剤や食事成分として外部から摂取されるものもある。

血管新生は、血管形成不全または血管異常を特徴とする心疾患などの疾患と闘うための標的となる可能性がある。 ^{[ 39 ]}体内で新しい血管の形成を阻害または誘導する可能性のある特定の化合物の適用は、そのような疾患と闘うのに役立つ可能性がある。血管が存在しないはずの場所に血管が存在すると、組織の機械的特性に影響を与え、失敗の可能性が高まる可能性がある。修復中またはその他の代謝的に活性な組織に血管がないと、修復またはその他の重要な機能が阻害される可能性がある。虚血性慢性創傷などのいくつかの疾患は、血管形成の失敗または不十分さの結果であり、局所的な血管拡張によって治療され、それによって新しい栄養素が部位に運ばれ、修復が促進される可能性がある。加齢黄斑変性などの他の疾患は、局所的な血管拡張によって引き起こされ、正常な生理学的プロセスが妨げられる可能性がある。

血管新生の原理の現代臨床応用は、血管新生研究の出発点となった抗血管新生療法と、血管新生促進療法の2つの主要な領域に分けられます。抗血管新生療法は、増殖に豊富な酸素と栄養素を必要とする癌や悪性腫瘍と闘うために用いられていますが^{[ 40 ] [ 41 ]}、血管新生促進療法は、西洋世界における死因の第1位である心血管疾患の治療の選択肢として検討されています。ヒトにおける血管新生促進法の最初の応用例の1つは、冠動脈疾患の治療に線維芽細胞増殖因子1（FGF-1）を用いたドイツの臨床試験でした^{[ 24 ] [ 42 ] [ 43 ] [ 44 ] 。}

作用機序に関して、血管新生促進法は主に3つのカテゴリーに分類できます。すなわち、遺伝子治療（増幅または阻害の対象となる遺伝子を標的とする）、タンパク質補充療法（主にFGF-1や血管内皮増殖因子（VEGF）などの血管新生成長因子を操作する）、そして細胞療法（特定の細胞を移植する）です。

遺伝子治療には、依然として深刻な未解決の問題が残っています。治療遺伝子を標的細胞のゲノムに効果的に組み込むこと、望ましくない免疫反応のリスクを低減すること、潜在的な毒性、免疫原性、炎症反応、遺伝子導入に使用されるウイルスベクターに関連する発がん性、血管新生の遺伝的基盤の複雑さなどが課題となっています。心臓病、高血圧、糖尿病、アルツハイマー病など、ヒトに最も多く見られる疾患は、多くの遺伝子の変異の複合的な影響によって引き起こされている可能性が高く、そのため、単一の遺伝子を注入しても、これらの疾患には大きな効果が得られない可能性があります。^{[ 45 ]}

対照的に、血管新生促進タンパク質療法では、明確に定義され、精密に構造化されたタンパク質が使用され、疾患状態に応じた個々のタンパク質の最適投与量が事前に定義されており、生物学的効果もよく知られています。^{[ 1 ]}一方、タンパク質療法の障害は投与方法です。経口、静脈内、動脈内、または筋肉内投与経路によるタンパク質投与は、治療用タンパク質が標的組織に到達する前に代謝または除去される可能性があるため、必ずしも効果的ではありません。細胞ベースの血管新生促進療法はまだ研究の初期段階にあり、使用する最適な細胞の種類と投与量に関して多くの未解決の問題があります。

がん細胞は、制御された方法で分裂する能力を失った細胞です。悪性腫瘍は、急速に分裂して増殖するがん細胞の集団で構成され、徐々に突然変異が 蓄積されます。しかし、腫瘍は、一定の大きさ（一般的に 1～2 mm ³ ）を超えて成長するために必要な酸素やその他の必須栄養素を供給する専用の血液供給を必要とします。^{[ 46 ] [ 47 ]}

腫瘍は、さまざまな成長因子（ VEGFなど）やタンパク質を分泌することで血管新生（血管の発達）を誘導します 。bFGFやVEGFなどの成長因子は、腫瘍への毛細血管の発達を誘導することができ、一部の研究者は、毛細血管が腫瘍の拡大に必要な栄養素を供給していると考えています。正常な血管とは異なり、腫瘍の血管は不規則な形状で拡張しています。^{[ 48 ]} 他の臨床医は、血管新生は実際には老廃物処理経路として機能し、急速に分裂する癌細胞によって分泌される生物学的最終産物を運び去ると考えています。いずれの場合も、血管新生は、ボールペンの先端の金属球ほどの大きさと言われる小さな無害な細胞の塊から大きな腫瘍への移行に必要不可欠なステップです。血管新生は、腫瘍の拡散、つまり転移にも必要です。^{[ 9 ]}単一の癌細胞は、確立された固形腫瘍から分離し、血管に入り、遠隔部位に運ばれ、そこで着床して二次腫瘍の発達を開始することができます。現在では、特定の固形腫瘍内の血管は、実際には内皮細胞と腫瘍細胞からなるモザイク血管である可能性が示唆されている。^{[ 9 ]}このモザイク構造により、腫瘍細胞が血管系に大量に放出され、悪性腫瘍患者の末梢血中に循環腫瘍細胞が出現する一因となっている可能性がある。 ^{[ 49 ]}また、このような転移のその後の成長には、栄養素と酸素の供給と老廃物処理経路も必要となる。

内皮細胞は、がん細胞よりも遺伝的に安定していると長年考えられてきました。このゲノムの安定性により、急速に変異して治療に対する薬剤耐性を獲得するがん細胞を標的とする化学療法と比較して、抗血管新生療法を用いて内皮細胞を標的とすることに利点があります。したがって、内皮細胞はがん治療の理想的な標的であると考えられています。^{[ 50 ]現在、抗血管新生療法[ 51 ]}を他の治療薬（例えば、さまざまながんの治療のための化学療法）と組み合わせて使用​​する臨床試験が複数実施されています。

血管新生による血管形成のメカニズムは、突然変異による腫瘍細胞の自発的な分裂によって開始されます。次に、腫瘍細胞から血管新生刺激物質が放出されます。これらは既に存在する近くの血管に移動し、その内皮細胞受容体を活性化します。これにより、血管からタンパク質分解酵素が放出されます。これらの酵素は血管の特定の部位を標的とし、孔を形成します。これが新しい血管が成長するポイントです。腫瘍細胞が血液供給を必要とする理由は、確立された血液供給がないと直径2～3ミリメートル（約50～100個の細胞に相当）以上に成長できないためです。^{[ 52 ]}いくつかの研究では、腫瘍組織内に形成された血管は不規則性が高く、サイズも大きいことが示されており、これは予後不良とも関連しています。^{[ 53 ] [ 54 ]}

血管新生は、心血管疾患の治療において優れた治療標的となる。これは、生命維持に不可欠な臓器への血流の減少に対する身体の自然な反応の根底にある強力な生理学的プロセスであり、すなわち、虚血性障害を克服するための新しい側副血管の生成である新生血管形成である。^{[ 24 ]}多数の前臨床研究が、心筋虚血の動物モデルおよび末梢動脈疾患のモデルにおいて、タンパク質、遺伝子、細胞ベースの治療法を用いて実施されてきた。これらの初期の動物実験における再現性のある信頼できる成功により、この新しい治療アプローチが、これらの疾患を抱える西欧諸国の何百万人もの患者にとって臨床的利益に迅速に転用できるという大きな期待が寄せられた。しかし、血流不足の組織や臓器における血管新生を刺激するように設計された遺伝子およびタンパク質ベースの治療法の臨床試験が10年間行われた結果、失望が続いた。動物からヒトへの血管新生療法の移行に大きな期待を抱かせるこれらの前臨床結果はすべて、何らかの形で初期段階の臨床試験に組み込まれたが、FDAは今日（2007年）まで、血管新生剤の承認のための主要評価項目は、治療を受けた患者の運動能力の改善でなければならないと主張している。^{[ 55 ]}

これらの失敗は、これらが新生血管形成を誘導するための間違った分子標的であるか、正しく製剤化および投与された場合にのみ効果的に使用できるか、または全体的な細胞微小環境の文脈での提示がその有用性に重要な役割を果たす可能性があることを示唆している。これらのタンパク質を、濃度、空間的および時間的プロファイル、および他の適切な因子との同時または連続的な提示を含む、自然なシグナル伝達イベントを模倣する方法で提示する必要があるかもしれない。^{[ 56 ]}

骨格筋の収縮が血管内皮増殖因子（VEGF）の発現を誘導するという初期の実験的証拠は、電気刺激した筋肉を用いた研究から得られた。ラットモデルにおいて、Hangら（1995）は、電気刺激した骨格筋がVEGF発現の有意なアップレギュレーションを示し、骨格筋線維が血管新生シグナル伝達の活性源であることを確立した。この研究は、後の運動トレーニング研究に先立ち、骨格筋血管新生に関与する収縮応答性因子としてのVEGFの理解に貢献した。^{[ 57 ]}

血管新生は一般的に有酸素運動や持久運動 と関連付けられています。動脈形成は総血流量の大幅な増加を可能にするネットワークの変化をもたらしますが、血管新生はより長い期間にわたってより多くの栄養素の供給を可能にする変化をもたらします。毛細血管は最大の栄養素供給効率を提供するように設計されているため、毛細血管の数が増えると、同じ時間内にネットワークがより多くの栄養素を供給できるようになります。毛細血管の数が増えると、ネットワーク内の酸素交換も増加します。これは、人が長時間トレーニングを続けることができるようになるため、持久力トレーニングにとって非常に重要です。しかし、持久運動で最大酸素供給量を増やすために毛細血管の増加が必要であることを示唆する実験的証拠はありません。^{[ 16 ]}

VEGFの過剰発現は、血管新生を促進するだけでなく、血管の透過性も亢進させます。滲出型加齢黄斑変性では、VEGFが網膜への毛細血管の増殖を引き起こします。血管新生の増加は浮腫も引き起こすため、血液やその他の網膜液が網膜内に漏れ出し、視力低下につながります。VEGF経路を標的とする抗血管新生薬は、現在、このタイプの加齢黄斑変性の治療に効果的に使用されています。

移植された組織工学構築物への宿主体からの血管新生は不可欠である。移植物の中央領域に酸素と栄養素を供給し壊死を防ぐため、構築物の徹底的な血管新生が統合の成功に大きく依存することが多い。^{[ 58 ]} PDGFはコラーゲン-グリコサミノグリカン足場 の血管新生を安定化することが示されている。^{[ 59 ]}